Фармакологическое действие
Комбинированный антигипертензивный и антиангинальный препарат
Периндоприл
Периндоприл - ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), превращающего ангиотензин I в ангиотензин II. Подавление активности АПФ приводит к снижению уровня ангиотензина II и повышению активности ренина в плазме, ослаблению секреции альдостерона, а также к повышению активности циркулирующей и местной калликреин-кининовой систем и активации системы простагландина. Периндоприл действует посредством своего активного метаболита - периндоприлата. Другие метаболиты не проявили in vitro подавляющего действия в отношении АПФ.
Гипертензия
Периндоприл активен на любой стадии артериальной гипертензии: легкой, умеренной, тяжелой. Отмечается снижение систолического и диастолического АД как в положении лежа, так и стоя. Препарат уменьшает ОПСС, что приводит к снижению АД, в результате чего усиливается периферический кровоток без изменения ЧСС. Почечный кровоток возрастает, в то время как скорость клубочковой фильтрации (СКФ) остается без изменений. Антигипертензивный эффект достигает своего максимума через 4-6 ч после однократного приема периндоприла и сохраняется в течение 24 ч: остаточный эффект составляет 87-100% от максимального. Снижение АД развивается быстро. У пациентов, восприимчивых к лечению, нормализация давления достигается в течение месяца и сохраняется без развития тахифилаксии. Прекращение терапии не приводит к развитию эффекта отмены.
Периндоприл уменьшает гипертрофию левого желудочка. У человека были доказаны его сосудорасширяющие свойства. Препарат улучшает эластичность крупных артерий и уменьшает соотношение толщины стенки к просвету в малых сосудах.
Пациенты со стабильной ИБС
Было проведено четырехлетнее, многоцентровое, международное, рандомизированное, плацебо-контролируемое клиническое исследование EUROPA. У исследуемой популяции была установлена болезнь коронарных артерий без клинических признаков сердечной недостаточности. В целом, 90% пациентов в прошлом перенесли инфаркт миокарда и/или реваскуляризацию коронарной артерии. Большинство из них получали исследуемый препарат дополнительно к традиционно принятой терапии, включающей ингибиторы тромбоцитов, гиполипидемические препараты и бета-адреноблокаторы.
Основной критерий эффективности представлял собой совокупность событий (сердечно-сосудистая смертность, нефатальный инфаркт миокарда и/или остановка сердца с успешной реанимацией). Прием 8 мг периндоприла трет-бутиламина 1 раз/сут привел к значительному абсолютному снижению первичных конечных точек на 1.9% (уменьшение относительного риска на 20%). У пациентов с инфарктом миокарда и/или реваскуляризацией в анамнезе наблюдалось абсолютное снижение первичных конечных точек на 2.2%, что соответствует уменьшению относительного риска на 22.4% по сравнению с плацебо.
Амлодипин
Амлодипин - антагонист ионов кальция, который блокирует поступление ионов кальция в мышечные клетки миокарда и сосудов. Механизм антигипертензивного эффекта обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм действия амлодипина при стенокардии до конца не установлен, но известны следующие два пути:
1. Амлодипин расширяет периферические артериолы и уменьшает ОПСС (постнагрузку), что приводит к снижению потребления энергии миокардом и его потребности в кислороде.
2. Механизм действия амлодипина возможно также связан с расширением крупных коронарных артерий и артериол, что приводит к увеличению поступления кислорода к миокарду у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала).
У пациентов с гипертензией прием амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД (как в положении лежа, так и стоя) на протяжении 24 ч.
У пациентов со стенокардией разовый суточный прием амлодипина удлиняет общее время выполнения физической нагрузки, задерживает наступление приступа стенокардии и увеличивает время до возникновения депрессии сегмента ST на 1 мм, а также снижает частоту приступов стенокардии и уменьшает потребность в таблетках нитроглицерина.
Амлодипин не вызывает нежелательных метаболических эффектов или изменения уровня липидов в плазме крови, поэтому может применяться у пациентов с бронхиальной астмой, страдающих сахарным диабетом и подагрой.
Показания к применению
— для лечения пациентов с эссенциальной гипертензией и/или стабильной болезнью коронарных артерий, которым требуется лечение периндоприлом и амлодипином.
Лекарственное взаимодействие
Периндоприл
Одновременный прием не рекомендован
Калийсберегающие диуретики и препараты калия
Хотя обычно содержание калия в сыворотке остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, принимающих периндоприл, может наблюдаться гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), препараты калия или калийсодержащие заменители соли могут быть причиной значительного повышения уровня калия в сыворотке, поэтому их использование одновременно с ингибиторами АПФ не рекомендовано. Если совместный прием показан из-за доказанной гипокалиемии, то необходимо соблюдать осторожность и осуществлять частый контроль содержания калия в сыворотке крови.
Литий
При одновременном применении лития и ингибиторов АПФ были зарегистрированы случаи обратимого повышения концентрации лития в сыворотке и усиления его токсичности (с тяжелыми нейротоксическими эффектами). Одновременное применение указанных препаратов не рекомендуется. При необходимости такой комбинированной терапии следует осуществлять регулярный контроль содержания лития в сыворотке крови.
Эстрамустин
Риск усиления неблагоприятных эффектов, таких как ангионевротический отек.
Одновременный прием, требующий особой осторожности
НПВС, в т.ч. ацетилсалициловая кислота ≥3 г/сут
Одновременное применение ингибиторов АПФ с НПВС (ацетилсалициловая кислота в дозах, оказывающих противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС) может стать причиной снижения гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ. Одновременное применение указанных препаратов также повышает риск нарушения функции почек вплоть до развития острой почечной недостаточности и увеличения содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с уже существующими нарушениями функции почек. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно лицам пожилого возраста. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости, а также рекомендовано осуществлять контроль функции почек до и после начала лечения.
Противодиабетические препараты (инсулин, гипогликемические сульфаниламиды)
Прием ингибиторов АПФ может усиливать гипогликемический эффект у пациентов с сахарным диабетом, получающих инсулин или производные сульфанилмочевины. Случаи наступления гипогликемии встречаются крайне редко (улучшение толерантности к глюкозе приводит к снижению потребности в инсулине).
Следует учитывать при одновременном приеме
Диуретики
У пациентов, принимающих диуретики, особенно у таковых с гиповолемией и/или дефицитом солей, в начале приема ингибиторов АПФ может развиться избыточное снижение АД. Риск гипотензии можно уменьшить путем отмены диуретика, повышения употребления жидкости или соли перед началом лечения, а также назначения низких начальных доз периндоприла и последующим постепенным их увеличением.
Симпатомиметики
Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.
Препараты золота
У пациентов, получающих инъекционные препараты золота (ауротиомалат натрия) и ингибиторы АПФ, включая периндоприл, в редких случаях были отмечены нитритоидные реакции (симптомы: гиперемия лица, тошнота, рвота и гипотензия).
Амлодипин
Одновременный прием не рекомендован
Дантролен (инфузия)
У животных при в/в введении верапамила и дантролена наблюдаются фибрилляции желудочков, приводящие к летальному исходу. Следует избегать комбинированного назначения амлодипина и дантролена.
Одновременный прием, требующий особой осторожности
Ингибиторы CYP3A4
Не исключено, что сопутствующий прием сильных ингибиторов CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир) может привести к повышению плазменной концентрации амлодипина, поэтому при комбинировании указанных препаратов следует соблюдать осторожность.
Индукторы CYP3A4 (рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), противоэпилептические препараты, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон)
Одновременное применение может привести к снижению плазменной концентрации амлодипина из-за повышения его печеночного метаболизма этими индукторами. При комбинированном применении следует соблюдать осторожность, в случае необходимости дозировка амлодипина может быть адаптирована.
Следует учитывать при одновременном приеме
Бета-адреноблокаторы, назначаемые при сердечной недостаточности (бисопролол, карведилол, метопролол)
Существует риск гипотензии, ослабления сердечной деятельности у пациентов с сердечной недостаточностью, латентной или неконтролируемой (усиление отрицательного инотропного действия). Кроме этого, бета-адреноблокаторы могут уменьшать симпатический рефлекс в случае избыточной гемодинамической реперкуссии.
Другие комбинации
При монотерапии амлодипин безопасно сочетается с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, сублингвальными формами нитроглицерина, дигоксином, варфарином, аторвастатином, силденафилом, противокислотными средствами (гелем гидроксида алюминия, гидроксидом магния, симетиконом), циметидином, НПВП, антибиотиками и пероральными гипогликемическими средствами.
Специальные исследования, проведенные с рядом препаратов, не выявили влияния на амлодипин:
— одновременный прием амлодипина и циметидина не изменял фармакокинетику амлодипина;
— при комбинировании силденафила и амлодипина каждый препарат оказывал собственный, независимый гипотензивный эффект;
— грейпфрутовый сок: одновременный прием 240 мл грейпфрутового сока и однократной пероральной дозы 10 мг амлодипина у 20 здоровых добровольцев не сопровождался значимыми изменениями фармакокинетики последнего.
Кроме этого, специальные исследования, проведенные с некоторыми препаратами, не выявили влияния амлодипина на их фармакокинетические параметры:
— аторвастатин: одновременный приём многократных доз 10 мг амлодипина и 80 мг аторвастатина не привел к значимому изменению фармакокинетических параметров последнего после достижения равновесных концентраций;
— дигоксин: одновременный прием амлодипина и дигоксина у здоровых добровольцев не сопровождался изменениями сывороточных концентраций или почечного клиренса последнего;
— варфарин: одновременный прием амлодипина и варфарина не влияет на протромбиновый индекс;
— циклоспорин: фармакокинетические исследования с циклоспорином показали, что амлодипин существенно не изменяет фармакокинетику последнего.
Одновременный прием, требующий особой осторожности
Баклофен: потенцирование антигипертензивного эффекта. Необходим контроль артериального давления и функции почек, а также коррекция дозы антигипертензивного препарата.
Комбинации, которые необходимо учитывать
Антигипертензивные препараты (такие как бета-адреноблокаторы) и вазодилататоры: одновременное применение с этими средствами может привести к усилению гипотензивного эффекта периндоприла и амлодипина.
Комбинированный прием с нитроглицерином, другими нитратами или вазодилататорами может привести к дополнительному снижению АД и поэтому требует осторожности.
Кортикостероиды, тетракозактид: уменьшают антигипертензивный эффект (задержка соли и воды под действием кортикостероидов).
Альфа-адреноблокаторы (празозин, алфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин): усиление антигипертензивного эффекта и повышение риска развития ортостатической гипотензии.
Амифостин: может потенцировать антигипертензивный эффект амлодипина.
Трициклические антидепрессанты/антипсихотические препараты/анестезирующие препараты: усиление антигипертензивного эффекта и повышение риска развития ортостатической гипотензии.
Режим дозирования
Препарат назначают по 1 таб. 1 раз/сут, предпочтительно утром перед едой. Комбинация фиксированных доз не предназначена для начала антигипертензивной терапии. При необходимости изменения доз рекомендуется индивидуальный подбор отдельных компонентов препарата.
Пациенты с нарушением почечной функции и лица пожилого возраста
Поскольку выведение периндоприлата замедлено у данных категорий пациентов, обычное медицинское наблюдение должно включать частый контроль уровней креатинина и калия.
Препарат Амлесса может быть назначен пациентам с КК ≥ 60 мл/мин и не назначается при клиренсе креатинина < 60 мл/мин. Таким пациентам рекомендован индивидуальный подбор доз отдельно каждого из компонентов.
Изменение концентрации амлодипина в плазме не коррелирует со степенью нарушения функции почек.
Пациенты с нарушением функции печени
Режим дозирования для данной категории пациентов не установлен, при назначении указанной комбинации следует соблюдать осторожность.
Дети и подростки
Не применяется, поскольку безопасность, эффективность и переносимость периндоприла и амлодипина при монотерапии или в виде комбинации у данной категории пациентов не изучены.
Показания при беременности
Не рекомендовано принимать в I триместре беременности. Препарат противопоказан во II и III триместрах беременности.
Применение не рекомендовано в период кормления грудью. Следует принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо о приостановлении лечения, принимая во внимание необходимость указанной терапии для матери.
Периндоприл
Применение ингибиторов АПФ не рекомендуется в I триместре беременности. Применение ингибиторов АПФ противопоказано во II и III триместрах беременности.
Эпидемиологические данные о риске проявления тератогенности при приеме ингибиторов АПФ в I триместре беременности не позволяют сделать окончательное заключение, однако некоторое повышение риска не может быть исключено. Кроме тех случаев, когда невозможно произвести замену ингибиторов АПФ на иную альтернативную терапию, пациентки, планирующие беременность, должны быть переведены на терапию лекарственными средствами, у которых профиль безопасности для беременных женщин является хорошо изученным. При наступлении беременности прием ингибитора АПФ должен быть прекращен незамедлительно, и при необходимости назначена иная терапия. При применении ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности установлено проявление фетотоксического действия (нарушение функции почек, олигогидроамнион, задержка окостенения костей черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия). В случае если прием ингибитора АПФ осуществлялся со второго триместра беременности, рекомендуется провести УЗИ функции почек и костей черепа. Новорожденные, матери которых принимали ингибиторы АПФ, должны находиться под пристальным наблюдением для предотвращения возможного развития гипотензии.
Данные о применении периндоприла в период лактации отсутствуют. Препарат не рекомендован данной категории пациентов. В период кормления грудью предпочтительно назначать альтернативное лечение с установленным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденных или недоношенных детей.
Амлодипин
Безопасность применения амлодипина у женщин во время беременности не установлена.
В исследованиях на животных при употреблении высоких доз была выявлена репродуктивная токсичность.
Применение при беременности может быть рекомендовано в случаях, когда отсутствует более безопасная альтернатива, а само заболевание подвергает мать и плод большему риску.
Данные о применении амлодипина в период лактации отсутствуют. Установлено, что блокаторы кальциевых каналов группы дигидропиридина экскретируются в грудное молоко. Решение о том, продолжать/прекращать кормление грудью или продолжать/отменять терапию амлодипином должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и необходимости терапии для матери.
Особые указания
Все указания, связанные с каждым компонентом в отдельности, относятся также и к фиксированной комбинации Амлесса.
Периндоприл
Повышенная чувствительность/ангионевротический отек
Изредка сообщается о случаях ангионевротического отека лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, глотки и/или гортани у пациентов, проходивших лечение ингибиторами АПФ. Эти состояния могут развиться в любой момент терапии. В таких случаях следует немедленно прекратить прием препарата и установить соответствующий контроль состояния пациента до подтверждения полного исчезновения симптомов. В случаях, когда отек затрагивает только лицо и губы, его проявления обычно проходят без специального лечения, однако для облегчения симптомов можно применять антигистаминные препараты.
Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых связок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. В таком случае должна быть незамедлительно назначена экстренная терапия, которая может включать назначение адреналина и/или меры для обеспечения проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под пристальным медицинским наблюдением до полного разрешения симптомов. У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, который не связан с терапией ингибиторами АПФ, может быть повышен риск развития ангионевротического отека во время приема препаратов этой группы. Известны редкие случаи развития кишечного сосудистого отека на фоне терапии ингибиторами АПФ. Указанные явления следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики пациентов, получающих ингибиторы АПФ и поступающих с болью в животе.
Анафилактоидные реакции во время ЛПНП-афереза
У пациентов, получавших ингибиторы АПФ при проведении ЛПНП-афереза с использованием сульфата декстрана, были отмечены редкие случаи развития угрожающих жизни анафилактоидных реакций. Наступление таких реакций можно предотвратить путем временного прекращения приема ингибиторов АПФ перед каждой процедурой афереза.
Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации
Угрожающие жизни анафилактоидные реакции в редких случаях наступали у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии (например, ядом перепончатокрылых насекомых). У этих пациентов наступление указанных реакций предотвращали путем временной отмены ингибитора АПФ перед каждой процедурой десенсибилизации, однако такие явления наступали вновь в случае повторного неосторожного приема препарата.
Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия
У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, возможны случаи развития нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек в отсутствие других осложнений нейтропения встречается редко. Периндоприл с предельной осторожностью следует назначать пациентам с коллагенозами, применяющим иммуносупрессивное лечение, лечение аллопуринолом или прокаинамидом, особенно при уже существующих нарушениях почечной функции. У таких пациентов могут развиваться серьезные инфекции, которые в некоторых случаях не отвечают на интенсивную антибиотикотерапию. В случае назначения периндоприла рекомендовано периодически контролировать количество лейкоцитов; пациенты должны быть проинформированы о том, что при появлении каких-либо признаков инфекционного заболевания (боль в горле, лихорадка) необходимо немедленно обратиться к врачу.
Гипотензия
Ингибиторы АПФ могут вызывать снижение АД. Симптоматическая гипотензия в редких случаях может возникнуть у пациентов с неосложненной гипертензией и более вероятна у лиц со сниженным ОЦК, например, вследствие приема диуретиков, диализа, диареи или рвоты, находящихся на диете с ограниченным употреблением соли или страдающих тяжелой ренин-зависимой гипертензией. У пациентов группы риска во время приема Амлессы необходимо контролировать АД, функцию почек и уровень калия в сыворотке.
Те же меры предосторожности относятся к пациентам с ИБС или цереброваскулярной болезнью, у которых резкое снижение АД может привести к развитию инфаркта миокарда или нарушению мозгового кровообращения.
В случае развития гипотензии пациента необходимо поместить в положение "лежа на спине с приподнятыми ногами" и при необходимости ввести в/в раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0.9%). Преходящая гипотензия не является противопоказанием для дальнейшей терапии, которая может быть продолжена после восстановления АД вследствие увеличения ОЦК.
Стеноз аорты и митрального клапана/гипертрофическая кардиомиопатия
Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл следует с осторожностью назначать пациентам со стенозом митрального клапана и обструкцией выносящего тракта левого желудочка, например, при стенозе аорты или гипертрофической кардиомиопатии.
Почечная недостаточность
При нарушении функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) рекомендуется индивидуальный подбор дозы каждого из компонентов по отдельности. Обычное медицинское обследование таких пациентов должно включать регулярный контроль уровней калия и креатинина в сыворотке. У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки, принимавших ингибиторы АПФ, отмечалось обратимое после отмены препарата повышение сывороточных концентраций мочевины и креатинина. Такие изменения более вероятны у пациентов с почечной недостаточностью. При реноваскулярной гипертензии также существует повышенный риск тяжелой гипотензии и почечной недостаточности.
У некоторых пациентов с гипертензией без очевидных признаков сосудистых повреждений почек, особенно при приеме периндоприла одновременно с диуретиком, отмечалось незначительное и преходящее повышение уровней мочевины и креатинина в сыворотке. Эти изменения чаще развиваются у пациентов с уже имеющейся почечной недостаточностью.
Нарушение функции печени
В редких случаях терапия ингибиторами АПФ сопровождалась синдромом, который начинался с холестатической желтухи, прогрессировал до фульминантного некроза печени и (иногда) заканчивался летальным исходом. Механизм этого синдрома не известен. Пациенты, получающие ингибиторы АПФ, у которых развивается желтуха или значительно повышается уровень печеночных ферментов, должны прекратить прием ингибиторов АПФ и пройти тщательное медицинское обследование.
Этнические особенности
Ангионевротические отеки во время терапии ингибиторами АПФ чаще возникают у темнокожих пациентов. Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл менее эффективен у людей негроидной расы, возможно, из-за того, что гипертензия в данной популяции пациентов часто протекает на фоне низкого содержания ренина.
Кашель
При терапии ингибиторами АПФ может развиться непродуктивный, персистирующий кашель, который проходит после отмены препарата. Кашель, вызванный приемом ингибиторов АПФ, следует учитывать при дифференциальной диагностике.
Хирургическое вмешательство/анестезия
При хирургическом вмешательстве или во время проведения анестезии препаратами, вызывающими гипотензию, Амлесса может блокировать образование ангиотензина II вследствие компенсаторного высвобождения ренина. Рекомендуется за день до операции прекратить лечение. В случае развития гипотензии, предположительно по этому механизму, следует увеличить ОЦК.
Гиперкалиемия
У некоторых пациентов, проходивших лечение ингибиторами АПФ, включая периндоприл, отмечались случаи повышения содержания калия в сыворотке крови. Факторы риска гиперкалиемии включают почечную недостаточность, возраст > 70 лет, сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), а также препаратов калия или калийсодержащих заменителей соли. К группе риска также относятся пациенты, принимающие другие препараты, способствующие повышению содержания калия в сыворотке крови (например, гепарин). Назначение препаратов калия, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли на основе калия у лиц с нарушенной функцией почек может привести к существенному повышению уровня калия в сыворотке и, как следствие, к серьезным нарушениям сердечного ритма, иногда с летальным исходом. Если сопутствующее назначение вышеупомянутых средств считается необходимым, то их прием должен проводиться при регулярном контроле уровня калия в сыворотке крови.
Пациенты с сахарным диабетом
При назначении ингибиторов АПФ пациентам с сахарным диабетом, получающим пероральные гипогликемические средства или инсулин, в течение первого месяца терапии необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови.
Амлодипин
Нарушение функции печени
Период полувыведения амлодипина, как и всех других антагонистов кальция, увеличен у пациентов с нарушением функции печени. В таких случаях препарат следует применять с осторожностью при тщательном мониторинге ферментов печени.
Сердечная недостаточность
У пациентов с сердечной недостаточностью лечение проводится с осторожностью.
В длительном, плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с сердечной недостаточностью неишемической этиологии (III и IV функциональные классы по NYHA) прием амлодипина сопровождался увеличением частоты случаев отека легких, несмотря на отсутствие значимых различий по числу случаев ухудшения сердечной недостаточности по сравнению с плацебо.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследования по влиянию препарата на способность управлять транспортом или работать с техникой не проводились. При управлении транспортными средствами или работе с техническими устройствами необходимо учитывать возможность развития головокружения или утомления.