Выберите ваш город
АРАВА
Производитель
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
Страна производства
Латвия

Фармакологическое действие

Препарат, применяемый при воспалительных и воспалительно-дистрофических заболеваниях опорно-двигательной системы.

Лефлуномид эффективен в отношении экспериментальных моделей артрита и других аутоиммунных заболеваний, а также при трансплантациях, прежде всего если его применяют в фазе сенсибилизации. Обладает иммуномодулирующими (иммуносупрессивными) свойствами, действует как антипролиферативный агент и проявляет противовоспалительные свойства. Лефлуномид оказывает лучшее защитное действие в экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний при применении его на ранней стадии прогрессии заболевания.

In vivo лефлуномид быстро и почти полностью метаболизирует до А771726, который активен in vitro, и предполагается, что именно он ответственен за терапевтический эффект препарата.

Механизм действия

А771726, активный метаболит лефлуномида, ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу у человека и обладает антипролиферативной активностью.

Ревматоидный артрит

Эффективность препарата Арава в лечении ревматоидного артрита была показана в 4 контролированных испытаниях (1 - фазы II и 3 - фазы III). Испытание фазы II (код YU203) охватывало 402 больных с обострением ревматоидного артрита, рандомизированных к получению плацебо (n=102), лефлуномида в дозах 5 мг (n=95), 10 мг (n=101) или 25 мг в сутки (n=104). Продолжительность лечения составляла 6 месяцев.

Все больные, получавшие лефлуномид в испытаниях фазы III, принимали начальную дозу 100 мг в течение 3 суток.

Испытание MN301 насчитывало 358 больных с обострением ревматоидного артрита, рандомизированных к получению лефлуномида 20 мг/сут (n=133), сульфасалазина 2 г/сут (n=133) или плацебо (n=92). Продолжительность лечения составляла 6 мес. Испытание MN303 являлось факультативным 6-месячным слепым продолжением MN301 без группы плацебо, приведшим к 12-месячному сравнению лефлуномида с сульфасалазином.

Испытание MN302 насчитывало 999 больных с обострением ревматоидного артрита, рандомизированных к получению лефлуномида 20 мг/сут (n=501) или метотрексата 7.5 мг/неделю с повышением дозы до 15 мг в неделю (n=498). Дополнительное введение фолиатов было факультативным и применялось только у 10% больных. Продолжительность лечения составила 12 мес.

В испытании US301 приняло участие 482 больных с обострением ревматоидного артрита, рандомизированных к получению лефлуномида 20 мг/сут (n=182), метотрексата 7.5 мг в неделю с повышением дозы до 15 мг в неделю (n=182) или плацебо (n=118). Все больные получали фолиаты в дозе 1 мг 2 раза/сут. Продолжительность лечения составила 12 мес.

Лефлуномид в суточной дозе как минимум 10 мг (10-25 мг - в испытании YU203, 20 мг - в испытаниях MN301) статистически достоверно превосходил плацебо в аспекте снятия симптомов ревматоидного артрита во всех трех плацебо-контролированных испытаниях. Проценты реакции на лечение по ACR (американская коллегия ревматологов) в испытании YU203 были 27.7% для плацебо, 31/9% - для 5 мг/сут, 50.5% - для 10 мг/сут и 54.5% - для 25 мг/сут. В испытаниях фазы III процент реакции на лечение лефлуномидом в дозе 20 мг/сут составил 54.6%, тогда как на плацебо - 28.6% (испытание MN301) и 49.4% и 26.3% соответственно (US301). После 12 месяцев активного лечения процент реакции на лечение по ACR у больных, получавших лефлуномид, составил 52.3% (испытания MN301/303), 50.5% (испытание MN302) и 49.4% (испытание US301), в сравнении с 53.8% (испытания MN3O1/3O3) у больных, получавших сульфасалазин, 64.8% (испытание MN302), и 43.9% (UB301) больных, получавших метотрексат. В испытании MN302 лефлуномид проявил себя значительно менее активным, чем метотрексат. Однако в испытании US301 не было обнаружено достоверной разницы в отношении первичных параметров эффективности между лефлуномидом и метотрексатом. Также не было отмечено разницы между лефлуномидом и сульфасалазином (испытание MN301). Эффект от лечения лефлуномидом был очевиден через 1 месяц, стабилизировался через 3-6 мес и продолжался в течение всего курса лечения.

Одно рандомизированное, двойное слепое испытание сравнивало в параллельных группах относительную эффективность двух различных суточных схем поддерживающих доз лефлуномида, 10 мг и 20 мг. По результатам этого испытания может быть сделан вывод о том, что результаты эффективности поддерживающей дозы 20 мг были более благоприятными, с другой стороны, результаты безопасности свидетельствуют в пользу дозы 10 мг/сут.

Педиатрия

Лефлуномид изучали в одном рандомизированном двойном слепом испытании с активным контролем, проведенном в нескольких исследовательских центрах, с участием 94 больных (по 47 в группе) с ювенильным ревматоидным полиартритом. Возраст больных составлял 3-17 лет, у всех было обострение ювенильного ревматоидного полиартрита (независимо от типа обострения) и ранее они не получали ни лефлуномид, ни метотрексат. В этом испытании как начальная, так и поддерживающая доза лефлуномида основывались на трех весовых категориях: <20 кг, 20-40 кг и >40 кг. Разница в реакции на лечение после 16 недель была статистически достоверно в пользу метотрексата. У реагировавших на лечение больных эта реакция сохранялась в течение 48 недель. Профили побочных эффектов лефлуномида и метотрексата аналогичны, но доза, применявшаяся у больных меньшего веса, привела к относительно низкой экспозиции. Эти данные не позволяют сделать рекомендации по эффективной и безопасной дозе.

Псориатический артрит

Эффективность препарата Арава была продемонстрирована в одном контролированном, рандомизированном, двойном слепом испытании 3L01 с участием 188 больных псориатическим артритом, получавших препарат в дозе 20 мг/сут. Продолжительность лечения составляла 6 месяцев. Лефлуномид в дозе 20 мг/сут достоверно превосходил плацебо в отношении ослабления симптомов артрита у больных псориатическим артритом: на лечение в течение 6 мес реагировали 59% больных в группе лефлуномида и 29.7% в группе плацебо (р<0.0001). Эффект лефлуномида на улучшение функций, а также на ослабление поражений кожи, был умеренным.

Показания к применению

— в качестве базисного препарата у взрослых для лечения активной формы ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов;

— активная форма псориатического артрита.

Лекарственное взаимодействие

Усиление побочных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксических или гематотоксических препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры "отмывания".

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг/сут) и метотрексатом (10-25 мг в неделю).

Одновременное применение лефлуномида с колестирамином или активированным углем приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726. Считается, что это обусловлено нарушением рециркуляции А771726 в печени и тонкой кишке и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.

Если пациент уже принимает НПВС и ГКС, то совместное применение можно продолжить.

Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, неизвестны. Исследование in vivo его взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома P450) показало отсутствие существенного взаимодействия. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида субъектам, получавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450), Cmax А771726 выросли примерно на 40%, тогда как AUC существенно не изменилась. Механизм данного эффекта неясен.

Исследования in vitro показали, что А771726 угнетает активность CYP2C9. В клинических испытаниях не наблюдалось никаких проблем при совместном введении лефлуномида и НПВС (метаболизирующихся CYP2C9). С особой осторожностью следует давать Араву с другими препаратами, метаболизирующимися CYP2C9 (фенитоин, варфарин, толбутамид). Сообщалось об увеличении протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида с варфарином.

В исследовании, в котором лефлуномид давали здоровым добровольцам женского пола совместно с трехфазными пероральными контрацептивами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта не отмечено, а фармакокинетика А771726 полностью укладывалась в предусмотренный диапазон.

В настоящее время нет данных по совместному применению ленфлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (хлорохин и гидроксихлорохин), препаратами золота (в/м или перорально), D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными лекарственными средствами (за исключением метотрексата). Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Т.к. такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (гепато- или гемотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например, метотрексатом) нежелательны.

Вакцинация

Нет никаких данных относительно эффективности и безопасности вакцинации в условиях терапии ленфлуномидом. Тем не менее не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живыми вакцинами после отмены препарата Арава следует учитывать длительный T1/2 ленфлуномида.

Режим дозирования

Применение препарата должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного и псориатического артритов.

Лечение начинают с назначения в ударной дозе 100 мг ежедневно в течение 3 дней. В качестве поддерживающей терапии при ревматоидном артрите рекомендуют прием в дозе от 10 до 20 мг 1 раз/сут; при псориатическом артрите - 20 мг 1 раз/сут.

Терапевтический эффект проявляется через 4-6 недель от начала приема и может нарастать в течение 4-6 мес.

Таблетки следует глотать целиком, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи.

Не требуется коррекции дозы для пациентов старше 65 лет и у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени.

Показания при беременности

Препарат нельзя назначать при беременности и женщинам детородного возраста, которые не используют надежные противозачаточные средства (контрацепция необходима до тех пор, пока концентрация активного метаболита в плазме остается выше 20 мкг/л). Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения.

Пациенток следует проинформировать о том, что при подозрении на беременность следует немедленно обратиться к врачу и сделать тест на беременность. Если тест положительный, то врач должен информировать пациентку о возможном риске для плода.

Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть, рекомендуется следовать одной из нижеуказанных процедур, чтобы быть уверенными в том, что плод не будет подвержен воздействию токсичных концентраций А771726 (контрольная концентрация ниже 20 мкг/л).

Период ожидания

Концентрация А771726 в плазме крови может быть выше 20 мкг/л в течение длительного периода. Снижение концентрации метаболита ниже 20 мкг/л происходит через 2 года после прекращения терапии препаратом

Через 2 года после прекращения терапии лефлуномидом необходимо определить концентрацию метаболита А771726 2 раза с интервалом 14 дней. Если величина обоих измерений ниже 20 мкг/л, не ожидается тератогенного риска для плода.

Процедура "отмывания"

После прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 г 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 раза/сут в течение 11 дней).

Независимо от выбранной процедуры "отмывания" необходимо определить концентрацию метаболита А771726 2 раза с интервалом 14 дней. С момента, когда концентрация препарата впервые будет зафиксирована ниже 20 мкг/л, до момента оплодотворения должно пройти 1.5 мес.

Колестирамин и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и гестагенов, поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не гарантируют необходимой контрацепции в период выведения препарата. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Исследования на животных показали, что лефлуномид или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поэтому при необходимости назначения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Особые указания

Препарат Арава может назначаться только после тщательного медицинского обследования.

Перед началом лечения препаратом Арава необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато- и гематотоксическим действием.

Активный метаболит лефлуномида А771726 характеризуется длительным T1/2 (от 1 до 4 недель), поэтому серьезные побочные эффекты могут возникать или сохраняться даже после прекращения лечения препаратом. При возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного препарата после лечения лефлуномидом следует проводить процедуру "отмывания" (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 г 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 раза/сут в течение 11 дней). Процедуру "отмывания" можно проводить также по клиническим показаниям. При подозрении на тяжелые аллергические/иммунопатологические реакции (синдром Стивенса-Джонсона или синдром Лайелла) проведение процедуры "отмывания" обязательно.

Так как препарат содержит лактозу, то не рекомендуется его применение у больных с наследственной непереносимостью глюкозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы/галактозы.

Реакции cо стороны печени

Т.к. активный метаболит лефлуномида связывается с белками плазмы, метаболизируется в печени и выводится с желчью, предполагается, что уровень А771726 в плазме крови может повышаться у пациентов с гипопротеинемией или с нарушениями функции печени.

Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях со смертельным исходом. Большинство этих случаев наблюдалось в течение первых 6 мес терапии. Часто присутствовало одновременное применение других гепатотоксических препаратов. Считается общепринятым, что необходимо строго придерживаться рекомендаций по контролю.

Необходимо определять уровень АЛТ до начала терапии Аравой, каждые 2 недели в течение первых 6 мес лечения и затем 1 раз каждые 6-8 недель.

Имеются следующие рекомендации по коррекции режима дозирования или прекращению приема препарата в зависимости от выраженности и стойкости повышения уровня АЛТ. При подтвержденном 2-3-кратном превышении ВГН следует провести снижение дозы с 20 мг до 10 мг в сутки, что может позволить продолжить прием Аравы при условии тщательного контроля этого показателя. Если 2-3 кратное превышение ВГН АЛТ сохраняется, или если имеется подтвержденный подъем уровня АЛТ, превышающий ВГН более чем в 3 раза, прием лефлуномид следует отменить и начать процедуру "отмывания".

На фоне применения Арава не следует употреблять алкоголь из-за возможного дополнительного гепатотоксического действия.

Реакции со стороны системы кроветворения

Полный клинический анализ крови (включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов) следует проводить до начала терапии лефлуномидом, каждые 2 недели в течение первых 6 мес лечения и затем каждые 6-8 недель. Риск развития гематологических реакций повышается у пациентов, имеющих в анамнезе анемию, лейкопению и/или тромбоцитопению, у пациентов с нарушениями костномозгового кроветворения или с повышенным риском его развития. При развитии серьезных гематологических реакций (включая панцитопению) препарат Арава следует отменить и начать процедуру "отмывания".

Переход на другие виды лечения

Поскольку лефлуномид долго сохраняется в организме, переход на прием другого базисного препарата (например, метотрексата) без соответствующего проведения процедуры "отмывания" может увеличить возможность возникновения дополнительного риска даже спустя длительное время после перехода (например, кинетическое взаимодействие, органотоксичность). Аналогичным образом предшествующее лечение гепато- или гематотоксичными препаратами (например, метотрексатом) может привести к увеличению числа побочных явлений, поэтому вопрос о назначении лефлуномида решается только после тщательной оценки предполагаемой пользы и потенциального риска такой терапии.

Дерматологические реакции

При развитии язвенного стоматита препарат следует отменить.

При возникновении тяжелых дерматологических реакций (синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла) препарат Арава следует отменить и провести процедуру "отмывания". Необходимо достичь полного выведения препарата из организма. Повторное назначение препарата противопоказано.

Инфекционные осложнения

При применении лефлуномида (как и других препаратов с иммунодепрессивным действием) у пациентов повышается чувствительность к инфекциям (включая оппортунистические грибковые инфекции). Возникшие инфекционные заболевания протекают, как правило, тяжело и требуют раннего и интенсивного лечения. При развитии тяжелого инфекционного процесса может потребоваться отмена препарата и проведение процедуры "отмывания".

Необходимо наблюдать за пациентами с туберкулиновой реактивностью из-за риска активации туберкулеза.

Реакции со стороны дыхательной системы

При терапии лефлуномидом были отмечены редкие случаи интерстициального легочного процесса. Такие симптомы как кашель и диспноэ могут служить причиной прекращения терапии.

Артериальное давление

Перед началом терапии и периодически во время лечения следует контролировать АД.

Рекомендации для мужчин

Мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата и о необходимости использовать в ходе лечения адекватные средства контрацепции.

В настоящее время отсутствует информация, подтверждающая связь между приемом препарата Арава у мужчин и фетотоксическим действием препарата. Экспериментальные исследования в этом направлении не проводились. Для максимального уменьшения риска мужчинам при планировании появления ребенка необходимо прекратить прием лефлуномида и использовать колестирамин по 8 мг 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г измельченного в порошок активированного угля 4 раза/сут в течение 11 дней.

В любом случае необходимо определить концентрацию А771726 в плазме 2 раза с интервалом 14 дней. Если оба значения ниже 20 мкг/л, то после периода выжидания (3 мес) риск фетотоксичности очень низок.

Показать полностью
Где купить Поиск предоставлен порталом
Аналоги препарата
АдаптолБез рецепта
Форма выпуска таблетки 500мг х 20 шт таблетки 300мг х 20 шт
Производитель Олайнфарм АО
АдаптолПо рецепту
Форма выпуска таблетки 500мг х 20 шт
Производитель Олайнфарм АО