Дутастерид - двойной ингибитор 5 α-редуктазы. Он подавляет активность изоферментов 5 α-редуктазы 1 и 2 типа, которые ответственны за превращение тестостерона в 5 α-дигидротестостерон (ДГТ). Дигидротестостерон является основным андрогеном, ответственным за гиперплазию железистой ткани предстательной железы.
Влияние на концентрацию дигидротестостерона и тестостерона
Максимальное влияние дутастерида на снижение концентрации дигидротестостерона является дозозависимым и наблюдается через 1-2 недели после начала лечения. Через 1 и 2 недели приема дутастерида в дозе 0.5 мг/сут, медианные значения концентраций дигидротестостерона в сыворотке снижаются на 85 и 90%.
- лечение среднетяжелых и тяжелых симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ);
- снижение риска острой задержки мочи и потребности в хирургическом лечении у пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми симптомами ДГПЖ.
Дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 ферментной системы цитохрома Р450. В присутствии ингибиторов CYP3A4 концентрации дутастерида в крови могут возрастать.
При одновременном применении дутастерида с ингибиторами CYP3A4 верапамилом и дилтиаземом, отмечается снижение клиренса дутастерида. Вместе с тем, амлодипин, другой блокатор кальциевых каналов, не уменьшает клиренс дутастерида. Уменьшение клиренса дутастерида и последующее повышение его концентрации в крови, при одновременном применении этого препарата и ингибиторов CYP3A4, не является клинически значимым вследствие широкого терапевтического индекса этого препарата, и поэтому коррекции доз не требуется.
Invitroдутастерид не метаболизируется следующими изоферментами системы цитохрома Р450 человека: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. Дутастерид не ингибирует in vitro ферменты системы цитохрома Р450, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов.
Дутастерид не вытесняет варфарин, диазепам и фенитоин из их связи с белками плазмы, а эти препараты, в свою очередь, не вытесняют дутастерид.
При применении дутастерида одновременно с гиполипидемическими препаратами, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, кортикостероидами, диуретиками, нестероидными противовоспалительными препаратами, ингибиторами фосфодиэстеразы типа V и хинолоновыми антибиотиками каких-либо значимых лекарственных взаимодействий не отмечается.
Heобнаружено клинически значимого лекарственного взаимодействия дутастерида с тамсулозином, теразозином, варфарином, дигоксином и колестирамином.
Дутастерид можно применять в виде монотерапии, а также в комбинации с α1-адреноблокатором тамсулозином.
Дутастерид можно принимать независимо от приема пищи.
Эффект наступает довольно быстро, но лечение следует продолжать не менее 6 месяцев для того, чтобы объективно оценить действие препарата.
Взрослые мужчины (включая пожилых): рекомендуемая доза дутастерида составляет одну капсулу (0.5 мг) 1 раз/сут перорально. Капсулы следует глотать целиком, не разжевывать, не открывать, поскольку содержимое капсулы может вызвать раздражение слизистой ротоглотки.
Пациенты с нарушениями функции почек: при приеме 0.5 мг дутастерида в сутки с мочой выделяется менее 0.1% дозы, поэтому коррекции доз у пациентов с нарушениями функции почек не требуется.
Пациенты с нарушениями функции печени: дутастерид подвергается интенсивному метаболизму, а его T1/2 составляет 3-5 недель, и поэтому необходимо соблюдать осторожность при лечении дутастеридом пациентов с нарушениями функции печени.
Препарат не используется у женщин.
Комбинированная терапия должна назначаться только после тщательной оценки пользы и риска в связи с увеличением вероятности возникновения побочных реакций, а также после рассмотрения альтернативных вариантов лечения, включая монотерапии. Дутастерид всасывается через кожу, поэтому женщины, дети и подростки должны избегать контакта с поврежденными капсулами. В случае контакта с поврежденными капсулами необходимо сразу промыть соответствующий участок кожи водой с мылом. Применение дутастерида у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось. Поэтому дутастерид следует с осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени.
В ходе двух четырехлетних клинических исследований частота случае сердечной недостаточности (составной термин для ряда зафиксированных реакций, в основном, сердечная недостаточность и застойная сердечная недостаточность) была выше у пациентов, принимающих комбинацию Аводарта и альфа-блокаторов, преимущественно, тамсулозина, по сравнению с пациентами, находящимися на монотерапии. В данных исследованиях частота возникновения сердечной недостаточности была низкой (≤ 1%) и варьировала между исследованиями.
В ходе клинических и пост-маркетинговых исследований поступали сообщения о развитии рака молочной железы у мужчин, принимающих дутастерид. Врачам следует проинструктировать пациентов о необходимости сразу же сообщать о любых изменениях в тканях молочной железы (например, появлении узелков или выделений из сосков). В настоящее время неизвестно, существует ли причинно-следственная связь между развитием рака молочной железы у мужчин и длительным применением дутастерида.
Результаты клинического исследования REDUCE на мужчинах из группы высокого риска развития рака предстательной железы выявили повышение частоты случаев рака предстательной железы (8-10 по шкале Глиссона) у мужчин, находящихся на лечении дутастеридом, по сравнению с группой мужчин, принимающих плацебо. Связь между приемом дутастерида и появлением опухолей высокой градации не понятна. Необходимо регулярно проводить обследование мужчин, принимающих дутастерид, на предмет развития рака предстательной железы, включая оценку уровня простат-специфического антигена.
Влияние на выявление простат-специфического антигена и рака предстательной железы
У пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы необходимо проводить пальцевое ректальное исследование и другие методы исследования предстательной железы до начала лечения дутастеридом и периодически повторять эти исследования в процессе лечения для исключения развитя рака предстательной железы.
Определение концентраций простат-специфического антигена в сыворотке является важным компонентом процесса скрининга, направленного на выявление рака предстательной железы. Обычно дополнительное обследование проводят у пациентов с концентрацией простат-специфического антигена выше 4 нг/мл; в таких случаях может быть показана биопсия предстательной железы. Исходный уровень простат-специфического антигена ниже 4 нг/мл у пациентов, получающих дутастерид, не исключает диагноза "рак предстательной железы".
После 6-месячной терапии дутастерид снижает сывороточные уровни простат-специфического антигена у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы примерно на 50% даже при наличии рака предстательной железы. Несмотря на индивидуальные различия, снижение уровня простат-специфического антигена примерно на 50% наблюдается во всем диапазоне исходных значений концентраций простат-специфического антигена (от 1.5 до 10 нг/мл). Таким образом, при интерпретации уровня простат-специфического антигена у мужчины, который получает дутастерид в течение 6 месяцев и дольше, измеренный уровень необходимо умножать на два, и только затем сравнивать его с нормальным уровнем без терапии дутастеридом. Такой расчет содержания простат-специфического антигена позволяет сохранить специфичность и достоверность анализа, а также способность выявить рак предстательной железы.
Любое стабильное повышение уровня простат-специфического антигена на фоне терапии дутастеридом должно подвергаться тщательной оценке, включая возможность несоблюдения режима терапии дутастеридом.
Уровень общего простат-специфического антигена возвращается к исходному значению в течение 6 месяцев после отмены дутастерида.
Соотношение содержания свободного простат-специфического антигена к общему остается постоянным даже на фоне терапии дутастеридом. При выражении данного соотношения в долях для выявления рака предстательной железы у мужчин, получающих дутастерид, коррекции этой величины не требуется.
Комбинированная терапия с тамсулозином
При проведении двух клинических исследований продолжительностью 4 года частота встречаемости сердечной недостаточности (собирательный термин, включающий преимущественно сообщения о сердечной и застойной сердечной недостаточности) у пациентов, получавших лечение дутастеридом и α-адреноблокатором, в основном, тамсулозином, была выше, чем у пациентов, не принимавших такую комбинацию. В обоих исследованиях частота встречаемости сердечной недостаточности была низкой (≤ 1%) и вариабельной. Причинно-следственной связи между лечением дутастеридом в виде монотерапии или в комбинации с α-адреноблокатором и развитием сердечной недостаточности не установлено.
Влияние на фертильность
Влияние дутастерида в суточной дозе 0.5 мг на характеристики спермы изучалось у здоровых добровольцев в возрасте 18-52 лет. К 52-й неделе лечения средние значения процентного снижения общего количества сперматозоидов, объема спермы и двигательной активности сперматозоидов составляли 23%, 26% и 18% соответственно по сравнению с исходным уровнем. Концентрация сперматозоидов и их морфология не изменялись. Клинически значимым считается снижение на 30%, таким образом, клиническое значение влияния дутастерида на индивидуальную фертильность пациента неизвестно.
Влияние на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами
Прием дутастерида не влияет на вождение автомобиля и работу с механизмами.