Фармакологическое действие
Противоэпилептический препарат. Действует преимущественно на ЦНС. Эффективен при различных типах судорог у животных и при эпилепсии у человека.
В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что противосудорожное действие вальпроата реализуется, во-первых, за счет прямого фармакологического действия вальпроата в тканях мозга; во-вторых – за счет непрямого механизма, по-видимому, связанного с метаболитами вальпроата, находящимися в тканях мозга, возможным влиянием на нейротрансмиттеры и непосредственным воздействием на клеточные мембраны. В настоящее время наиболее признана гипотеза повышения содержания GABA в ЦНС под действием вальпроата. Вальпроат снижает продолжительность промежуточной фазы сна с одновременным увеличением фазы медленного сна.
Депакин Хроно характеризуется пролонгированным действием.
Показания к применению
Взрослым (в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами):
— лечение генерализованной эпилепсии при следующих типах припадков: клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические припадки, синдром Леннокса-Гасто;
— лечение парциальной эпилепсии: парциальные припадки с вторичной генерализацией или без нее;
— лечение и профилактика маниакального синдрома при биполярных аффективных расстройствах.
Детям (в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами):
— лечение генерализованной эпилепсии при следующих типах припадков: клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические припадки; синдром Леннокса-Гасто;
— лечение парциальной эпилепсии: парциальные припадки с вторичной генерализацией или без нее.
Лекарственное взаимодействие
Комбинированная терапия противопоказана
Мефлохин, который способен вызывать судороги, усиливает метаболизм вальпроевой кислоты, что значительно повышает риск развития эпилептических припадков у пациентов с эпилепсией.
При одновременном применении с препаратами зверобоя имеется риск снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме и эффективности противосудорожного действия.
Комбинированная терапия не рекомендуется
При одновременном применении с ламотригином повышается риск развития тяжелых кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз), а также повышение его концентрации в плазме крови вследствие замедления метаболизма в печени под влиянием вальпроата натрия. При необходимости назначения данной комбинации требуется строгий клинический контроль.
Комбинации, требующие особой осторожности
При одновременном применении с Депакином хроно карбамазепин, являющийся индуктором микросомальных ферментов печени, может снижать концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови. Кроме того, возможно повышение концентрации активного метаболита карбамазепина с признаками передозировки. При необходимости применения данной комбинации рекомендуется клиническое наблюдение, контроль концентраций препаратов в плазме и коррекция доз обоих препаратов.
При применении Депакина Хроно с антибиотиками группы карбапенемов и монобактамов (в т.ч. меропенем, панипенем и, возможно, азтреонам, имипенем) возможно снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови, при этом повышается риск появления судорог. Если назначение этих антибиотиков необходимо, рекомендуется проводить тщательный мониторинг концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови и при необходимости – коррекцию дозы Депакина Хроно на фоне терапии антибиотиком и после его отмены.
При совместном применении с фелбаматом возможно повышение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови с риском появления симптомов передозировки. При одновременной терапии требуется тщательный мониторинг концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови и при необходимости – коррекция дозы Депакина Хроно на фоне терапии фелбаматом и после его отмены.
При одновременном применении Депакина Хроно с фенобарбиталом или примидоном наблюдается повышение концентраций фенобарбитала или примидона в плазме с признаками передозировки (обычно у детей). Кроме того, наблюдается снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови, что связано с усилением печеночного метаболизма под влиянием фенобарбитала или примидона. В течение первых 15 дней комбинированной терапии требуется клинический мониторинг с немедленным уменьшением дозы фенобарбитала или примидона при появлении признаков седативного действия; контроль концентраций обоих препаратов в плазме крови.
При одновременном применении с фенитоином возможны изменения концентрации фенитоина в плазме. Имеется риск уменьшения концентрации вальпроевой кислоты в плазме, что связано с усилением печеночного метаболизма вальпроевой кислоты под влиянием фенитоина. При совместном назначении рекомендуется клинический мониторинг, определение концентраций обоих препаратов в плазме крови, при необходимости – коррекция их доз.
При одновременном применении с топираматом имеется риск развития гипераммониемии или энцефалопатии, что, как правило, связывают с действием вальпроевой кислоты. Рекомендуется клинический мониторинг и контроль лабораторных показателей в течение первого месяца лечения и при наличии симптомов, указывающих на аммониемию.
Комбинации, которые следует принимать во внимание
При одновременном применении с нимодипином (внутрь и, по-видимому, парентерально) наблюдается усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с повышением его концентрации в плазме вследствие замедления его метаболизма вальпроевой кислотой.
Прочие формы взаимодействия
Вальпроат не индуцирует микросомальные ферменты печени и поэтому не снижает эффективность гормональных контрацептивов, содержащих комбинации эстрогена и прогестерона.
Режим дозирования
Депакин Хроно – лекарственная форма с замедленным высвобождением вальпроата, благодаря этому терапевтический эффект развивается на фоне более низкой Cmax активного вещества в плазме крови и обеспечиваются более равномерные концентрации в течение суток.
Дозу следует устанавливать в соответствии с возрастом и массой тела пациента с учетом индивидуальной чувствительности к препарату.
Начальная суточная доза составляет обычно 10-15 мг/кг, затем ее повышают до достижения оптимальной дозы.
Средняя суточная доза составляет 20-30 мг/кг. Если эпилепсия не поддается контролю, то дозы можно увеличить, при этом необходим тщательный контроль состояния пациента.
Для взрослых средняя доза составляет 20-30 мг/кг/сут.
Для детей старше 6 лет (с массой тела более 17 кг) средняя доза составляет 30 мг/кг/сут.
У пациентов пожилого возраста дозу следует устанавливать в соответствии с клиническим состоянием.
Точная взаимозависимость между суточной дозой, концентрацией препарата в сыворотке и терапевтическим эффектом не установлена: дозу следует подбирать на основании клинического ответа. Если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на развитие побочных эффектов, то может потребоваться определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови, что помогает оптимизировать терапевтическую дозу препарата. Диапазон эффективных терапевтических концентраций обычно составляет 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л).
Депакин Хроно не предназначен для детей в возрасте младше 6 лет (риск попадания в дыхательные пути при глотании).
Суточную дозу рекомендуется принимать в 1-2 приема, предпочтительно во время еды. Применение в 1 прием возможно при хорошо контролируемой эпилепсии. Таблетки принимают, не раздавливая и не разжевывая.
В начале лечения при замене лекарственной формы немедленного высвобождения активного вещества, которая обеспечивала контроль заболевания, на Депакин Хроно следует сохранять суточную дозу.
Для пациентов, принимавших ранее другие противоэпилептические средства, замену их Депакином Хроно следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы вальпроата примерно в течение 2 недель. При этом в зависимости от состояния пациента следует уменьшать дозу предыдущего препарата.
Для пациентов, не принимающих другие противоэпилептические препараты, дозы следует увеличивать через 2-3 дня таким образом, чтобы достичь оптимальной дозы примерно в течение недели.
При необходимости комбинированной терапии другие противоэпилептические препараты следует вводить постепенно.
Показания при беременности
Беременность
Риск пороков развития, обусловленных вальпроатом, в 3-4 раза выше, чем в общей популяции и составляет 3%. Чаще всего наблюдаемые пороки развития представляют собой дефекты закрытия нервной трубки (примерно, 2-3%), дисморфия лица, расщелины лица, краниостеноз, пороки сердца, пороки развития почек и мочевыводящих путей, деформация конечностей. Дозы вальпората более 1 г/сут и применение в комбинации с другими противосудорожными препаратами являются важным фактором риск развития таких мальформаций.
Эпидемиологические данные не указывают на снижение общего показателя умственных способностей у детей, матери которых принимали вальпроат натрия при беременности. Однако у таких детей описано некоторое снижение вербальных способностей и/или более частое обращение к логопедам или потребность в корректирующем лечении. Кроме того, несколько случаев аутизма и связанных с ним нарушений были зарегистрированы у детей, матери которых принимали вальпроат натрия при беременности. Необходимы дополнительные исследования для подтверждения или опровержения этих данных.
Исходя из имеющихся данных, применение Депакина Хроно при беременности и у женщин детородного возраста, не использующих эффективные методы контрацепции, не рекомендуется.
В случае планируемой беременности следует использовать все возможности для проведения терапии другими противоэпилептическими средствами. Если альтернативы не имеется, то вальпроат следует применять в минимальной эффективной суточной дозе и отдать предпочтение лекарственным формам с пролонгированным высвобождением; если это невозможно, то следует распределить дозу на несколько приемов в течение суток, чтобы избежать максимальных концентраций вальпроевой кислоты в плазме.
Эффективность профилактики нарушений заращения нервной трубки у плода беременных женщин, получающих вальпроат натрия, применением фолиевой кислоты к настоящему времени не подтверждена. Однако, учитывая благоприятное действие при других состояниях, можно назначить фолиевую кислоту в дозе 5 мг/сут за 1 месяц до и в течение 2 месяцев после зачатия.
При беременности, если продолжается лечение вальпроатом натрия, то его следует применять в минимальной эффективной дозе, не допуская при этом приема более 1 г/сут. Обследование по выявлению пороков развития проводится независимо от того, принимает беременная фолиевую кислоту или нет.
Перед родами у матери следует провести анализ числа тромбоцитов, уровня фибриногена в плазме и АЧТВ.
Новорожденные
У новорожденных, матери которых принимали при беременности вальпроат натрия, возможно развитие геморрагического синдрома, что не связано с дефицитом витамина К. Нормальные показатели гемостаза у матери не исключают полностью аномалии гемостаза у новорожденного, поэтому у новорожденного следует контролировать число тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме и АЧТВ. Кроме того, у новорожденных на первой неделе жизни были зарегистрированы случаи гипогликемии.
Грудное вскармливание
Вальпроат выделяется с грудным молоком в незначительных количествах. Однако в связи с данными о снижении вербальных способностей у детей, матери которых получали вальпроат натрия при беременности, не рекомендуется грудное вскармливание, если мать получает вальпроат натрия в период лактации.
Особые указания
Применение противоэпилептических препаратов может в редких случаях сопровождаться возобновлением и развитием более серьезных припадков или эпизодическим появлением нового типа припадков у пациентов, эти припадки не зависят от самопроизвольных колебаний, установленных у данных пациентов. Это прежде всего касается одновременно проводимой противоэпилептической терапии, фармакокинетического взаимодействия с другими лекарственными средствами, токсичности, передозировки.
Во избежание передозировки не следует применять одновременно другие препараты, при метаболизме которых образуется вальпроевая кислота (в т.ч. дивальпроат, вальпромид).
Имеются исключительно редкие сообщения о тяжелых и летальных случаях заболеваний печени. В подавляющем большинстве случаев такое повреждение печени наблюдается в течение первых 6 мес лечения, обычно между 2 и 12 неделями, и чаще всего при комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами. Группу повышенного риска составляют младенцы и дети до 3 лет с тяжелой эпилепсией, особенно связанной с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или врожденными метаболическими или дегенеративными заболеваниями. В возрасте старше 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается и постепенно снижается с возрастом.
Ранняя диагностика поражений печени основана преимущественно на клиническом обследовании. В частности, следует принять во внимание 2 типа симптомов, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациенток, составляющих группу риска: с одной стороны - неспецифические общие симптомы, обычно появляющиеся внезапно, такие как астения, анорексия, крайняя усталость, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе; с другой стороны - рецидив эпилептических припадков, несмотря на адекватное лечение.
Рекомендуется поставить в известность пациента, а если это ребенок, то его семью, что при развитии указанных клинических симптомов следует немедленно обратиться к врачу. В таких случаях кроме клинического обследования следует немедленно провести анализ функции печени.
С целью своевременного выявления нарушений функции печени необходимо в течение первых 6 месяцев лечения периодически контролировать функцию печени, особенно у пациентов группы риска. Среди стандартных параметров наиболее важны тесты, отражающие белково-синтетическую функцию печени и особенно протромбиновый индекс. В случае обнаружения патологически низкого уровня протромбина, особенно в комплексе с другими результатами лабораторных исследований (значительное понижение уровня фибриногена и факторов свертывания крови, повышение уровня билирубина и трансаминаз) лечение Депакином Хроно следует приостановить. В том случае, если больному были назначены салицилаты (сопутствующая терапия), в качестве меры предосторожности их прием следует также прекратить, поскольку они метаболизируются по тому же пути.
В исключительно редких случаях отмечались тяжелые формы панкреатита, которые в отдельных случаях приводили к летальному исходу. Эти случаи наблюдали независимо от возраста больного и продолжительности лечения, хотя, по-видимому, дети младшего возраста относятся к группе повышенного риска.
Панкреатит с неблагоприятным исходом отмечался обычно у детей младшего возраста, у пациентов с тяжелой эпилепсией, мозговыми повреждениями или при применении комплексной противосудорожной терапии. Недостаточность функции печени при панкреатите повышает риск летального исхода.
При лечении Депакином Хроно, как и другими противоэпилептическими препаратами, может наблюдаться небольшое, изолированное и временное повышение уровня трансаминаз, особенно в начале лечения при отсутствии каких-либо клинических симптомов. В этом случае рекомендуется сделать более полное лабораторное обследование (в т.ч. определение протромбинового индекса), при необходимости провести коррекцию дозы и повторить анализы в зависимости от изменения параметров.
При бессимптомной тромбоцитопении снижение дозы вальпроата натрия обычно дает возможность достичь регрессии тромбоцитопении, если этого позволяет число тромбоцитов и контроль эпилепсии.
Следует контролировать состояние пациентов, у которых на фоне терапии Депакином Хроно наблюдается увеличение массы тела, т.к. это является фактором риска развития синдрома поликистозных яичников.
Пациентов следует предупредить о риске увеличения массы тела в начале лечения и о необходимости соблюдения соответствующей диеты.
Перед началом терапии или хирургической операции в случае гематом или спонтанных кровотечений рекомендуется провести гематологический анализ крови (определить формулу крови, включая количество тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты).
У пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется принимать во внимание повышенную концентрацию свободной формы вальпроевой кислоты в сыворотке и снизить дозу.
При остром болевом абдоминальном синдроме и желудочно-кишечных симптомах (тошнота, рвота и/или анорексия) необходимо провести диагностические исследования на наличие панкреатита и в случае повышенного уровня ферментов поджелудочной железы отменить препарат и назначить альтернативную терапию.
Натрия вальпроат не рекомендуется назначать пациентам с дефицитом ферментов карбамидного цикла. У таких больных было описано несколько случаев гипераммониемии, сопровождающейся ступором и/или комой.
Хотя показано, что в процессе лечения препаратом Депакин Хроно нарушения функции иммунной системы встречаются исключительно редко, следует оценить потенциальную пользу терапии и риск при необходимости применения препарата у пациентов, страдающих СКВ.
Пациентов следует предупредить о риске увеличения массы тела в начале лечения; чтобы свести к минимуму такой эффект пациент должен соблюдать соответствующую диету.
Использование в педиатрии
У детей с необъяснимыми желудочно-кишечными симптомами (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития или при семейном анамнезе гибели новорожденного или малолетнего ребенка, до начала лечения вальпроатом натрия должны быть проведены исследования метаболизма, особенно аммониемии натощак и после приема пищи.
Следует избегать одновременного назначения детям производных салицилатов ввиду возможной гепатотоксичности.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В период лечения пациентов необходимо предупредить о возможном возникновении временной сонливости и о необходимости соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций (особенно при применении комбинированной противосудорожной терапии).