Фармакологическое действие
Противоэпилептический препарат. Действует преимущественно на ЦНС. Эффективен при различных типах судорог у животных и при эпилепсии у человека.
В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что противосудорожное действие вальпроата реализуется, во-первых, за счет прямого фармакологического действия вальпроата в тканях мозга; во-вторых – за счет непрямого механизма, по-видимому, связанного с метаболитами вальпроата, находящимися в тканях мозга, возможным влиянием на нейротрансмиттеры и непосредственным воздействием на клеточные мембраны. В настоящее время наиболее признана гипотеза повышения содержания GABA в ЦНС под действием вальпроата. Вальпроат снижает продолжительность промежуточной фазы сна с одновременным увеличением фазы медленного сна.
Показания к применению
Взрослым (в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами):
— для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические; синдром Леннокса-Гасто;
— для лечения парциальных эпилептических приступов: парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее;
— лечение и профилактика маниакального синдрома при биполярных аффективных расстройствах.
Детям (в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами):
— для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические; синдром Леннокса-Гасто;
— для лечения парциальных эпилептических приступов: парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее;
— профилактика судорог при высокой температуре, когда такая профилактика необходима, или в присутствии факторов риска в отношении рецидивов.
Лекарственное взаимодействие
Одновременное применение препаратов, способных спровоцировать развитие судорог и препаратов, понижающих порог судорожной готовности, требует особого внимания или должно быть противопоказано в зависимости от риска потенциально опасного взаимодействия. К таким препаратам относятся большинство антидепрессантов (трициклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина, фенотиазины, бутирофеноны), мефлохин, бупропион и трамадол.
Комбинации противопоказаны
Мефлохин способен вызывать судороги и усиливать метаболизм вальпроевой кислоты, что повышает риск эпилептических припадков у больных эпилепсией, получающих вальпроевую кислоту.
Препараты зверобоя уменьшают концентрацию вальпроата в плазме крови и эффективность противосудорожного действия.
Комбинации не рекомендуются
При одновременном применении с ламотригином повышается риск тяжелых кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз). Кроме того, повышается концентрация ламотригина в плазме вследствие замедления его метаболизма в печени под влиянием вальпроата натрия. Если данная комбинация необходима, требуется тщательный клинический контроль.
Комбинации, требующие особой осторожности
При одновременном применении наблюдается увеличение концентрации активного метаболита карбамазепина в плазме с симптомами передозировки. Кроме того, снижается концентрация вальпроевой кислоты в плазме, что связано с индукцией печеночного метаболизма вальпроата под действием карбамазепина. Рекомендуется клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме и пересмотр их доз, особенно в начале лечения.
При одновременном применении с карбапенемами, монобактамами (в т.ч. с меропенемом, панипенемом, и, по экстраполяции, с азтреонамом, имипенемом) существует опасность появления судорог, в связи со снижением концентраций вальпроевой кислоты в плазме. Рекомендуется: клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме и, возможно, пересмотр дозы вальпроевой кислоты в ходе лечения противомикробным средством и после его отмены.
При одновременном применении с фелбаматом повышается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови, имеется риск передозировки. Необходим клинический и лабораторный контроль и, возможно, пересмотр дозы вальпроевой кислоты в ходе лечения фелбаматом и после его отмены.
При одновременном применении с вальпроевой кислотой наблюдается повышение концентраций фенобарбитала или примидона в плазме с признаками передозировки, обычно у детей. Кроме того, происходит снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме, связанное с усилением печеночного метаболизма под действием фенобарбитала или примидона. Требуется клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного лечения с немедленным уменьшением дозы фенобарбитала или примидона при появлении признаков седативного действия; определение концентраций обоих противосудорожных препаратов в плазме крови.
Изменения концентрации фенитоина в плазме, опасность снижения концентрации вальпроевой кислоты, связанного с усилением под влиянием фенитоина печеночного метаболизма вальпроевой кислоты. Рекомендуется клинический мониторинг, контроль концентраций обоих препаратов в плазме, при необходимости - коррекция их доз.
При комбинации с топираматом имеется риск развития гипераммониемии или энцефалопатии, что, как полагают, связано с действием вальпроевой кислоты. Необходим тщательный клинический и лабораторный контроль в течение первого месяца лечения и в случае возникновения симптомов аммониемии.
Комбинации, которые следует принимать во внимание
Вследствие ингибирования метаболизма нимодипина (при приеме внутрь и, по-видимому, при парентеральном введении) под влиянием вальпроевой кислоты, происходит усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с повышением его концентрации в плазме крови.
Прочие формы взаимодействия
Вальпроат не индуцирует микросомальные ферменты печени и поэтому не снижает эффективность гормональных контрацептивов, содержащих комбинации эстрогена и прогестерона.
Режим дозирования
Депакин Хроносфера – лекарственная форма с замедленным высвобождением, благодаря этому терапевтический эффект развивается на фоне более низкой Cmax активного вещества в плазме крови и обеспечиваются более равномерные концентрации в течение суток.
Депакин Хроносфера является лекарственной формой, которая особенно хорошо подходит для лечения детей (если они способны проглотить мягкую пищу) или взрослых с затрудненным глотанием.
Препарат назначают внутрь. Суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела больного, следует также принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату.
Начальная суточная доза составляет 10-15 мг/кг массы тела, затем ее повышают на 5-10 мг/кг в неделю до достижения оптимальной дозы. Средняя суточная доза составляет 20-30 мг/кг. При отсутствии адекватного противоэпилептического эффекта дозу препарата можно увеличить под тщательным контролем состояния пациента.
Как правило, взрослым препарат назначают в дозе 20-30 мг/кг/сут; детям - 30 мг/кг/сут.
У пациентов пожилого возраста дозу следует устанавливать в соответствии с клиническим состоянием.
Установлена хорошая корреляция между суточной дозой, концентрацией препарата в сыворотке и терапевтическим эффектом: дозу следует устанавливать, прежде всего, на основании клинического ответа. Если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на развитие побочных эффектов, то может потребоваться определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови, что помогает оптимизировать терапевтическую дозу препарата. Диапазон эффективных терапевтических концентраций обычно составляет 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л).
При переходе с препарата вальпроевой кислоты в форме немедленного высвобождения или замедленного высвобождения вальпроата, которая обеспечивала контроль заболевания, на Депакин Хроносфера, рекомендуется сохранять суточную дозу.
Для пациентов, принимавших ранее другие противоэпилептические средства, их замену на Депакин Хроносфера следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы вальпроата примерно в течение 2 недель. При этом в зависимости от состояния пациента уменьшается доза предыдущего препарата.
Для пациентов, не принимающих другие противоэпилептические препараты, дозы следует увеличивать через 2-3 дня, с тем, чтобы достичь оптимальной дозы примерно в течение недели.
При необходимости комбинации препарата Депакин Хроносфера с другими противоэпилептическими средствами их следует вводить постепенно.
Правила применения препарата
Депакин Хроносфера в пакетиках по 100 мг применяют только у детей и младенцев. Депакин Хроносфера в пакетиках по 1 г применяют только у взрослых.
Суточную дозу рекомендуется принимать в 1 или 2 приема, предпочтительно во время приема пищи. Применение в 1 прием возможно при хорошо контролируемой эпилепсии.
Содержимое пакетика следует высыпать на поверхность мягкой пищи или напитков холодных или комнатной температуры (в т.ч. йогурт, апельсиновый сок, фруктовое пюре). Если Депакин Хроносфера принимается с жидкостью, рекомендуется ополоснуть стакан небольшим количеством воды и выпить эту воду, т.к. гранулы могут прилипнуть к стеклу. Смесь всегда следует проглатывать сразу, не разжевывая. Ее не следует сохранять для последующего приема.
Препарат Депакин Хроносфера нельзя применять с горячей пищей или напитками (в т.ч. такими как суп, кофе, чай). Препарат Депакин Хроносфера нельзя насыпать в бутылочку с соской, т.к. гранулы могут забить отверстие соски.
Учитывая длительность процесса высвобождения действующего вещества и природу вспомогательных веществ, инертный матрикс гранулы не всасывается из пищеварительного тракта; он выводится с калом после полного высвобождения действующего вещества.
Показания при беременности
Беременность
Риск, связанный с эпилепсией и противоэпилептическими препаратами.
Было показано, что при лечении любыми противоэпилептическими препаратами женщин, больных эпилепсией, общая частота врожденных пороков у детей, рожденных ими, в 2-3 раза выше, чем среди общей популяции (около 3%). Хотя при комбинированной лекарственной терапии отмечалось повышение количества случаев врожденных пороков у детей, до сих пор не установлена роль собственно заболевания и препаратов, принимаемых при беременности.
Наиболее часто встречающиеся пороки развития - расщелина губы и пороки развития сердечно-сосудистой системы.
Однако внезапного прерывания противоэпилептического лечения следует избегать, т.к. это может вызвать возобновление припадков и привести к пагубным последствиям как для матери, так и для плода.
Риск пороков развития, связанный с вальпроатом
В экспериментальных исследованиях показано, что препарат оказывает тератогенное действие у мышей, крыс и кроликов.
По имеющимся клиническим данным вальпроат преимущественно вызывает нарушение развития нервной трубки: миеломенингоцеле, расщелина позвоночника (1-2%). Эти пороки развития можно диагностировать антенатально.
Описано несколько случаев лицевой дисморфии и пороков развития конечностей (в особенности, укорочение конечностей). Частота таких осложнений точно не установлена.
Полагают, что не оправдан отказ от беременности у женщин, получающих вальпроат натрия. В случае планируемой беременности следует пересмотреть показания для противоэпилептического лечения.
При беременности не следует прерывать противоэпилептическое лечение вальпроатом, если оно эффективно. В таких случаях рекомендуется монотерапия: минимальную эффективную дневную дозу которой следует разделить на несколько приемов в день.
В настоящее время не подтверждена эффективность фолиевой кислоты как средства профилактики нарушений заращения нервной трубки у беременных женщин, страдающих эпилепсией. Поэтому независимо от того, получает пациентка препараты фолиевой кислоты, или нет, следует проводить специальный антенатальный контроль состояния нервной трубки, если лечение вальпроатом продолжалось в течение первых месяцев беременности.
Новорожденные
Вальпроат может вызывать геморрагический синдром у новорожденных, что, по-видимому, не связано с дефицитом витамина К. Поэтому у матери перед родами следует провести анализ числа тромбоцитов, уровня фибриногена в плазме и АЧТВ. Следует иметь в виду, что нормальные результаты у матери не дают возможности полностью исключить аномалии гемостаза у новорожденного, поэтому после рождения проводят определение числа тромбоцитов и фибриногена в плазме, а также АЧТВ. Родовая травма может усилить риск кровотечения.
Грудное вскармливание
Вальпроат выводится с грудным молоком в небольшом количестве. До настоящего момента отмечен только 1 случай тромбоцитопении у трехмесячного ребенка, которая исчезла после прекращения грудного вскармливания. О других побочных эффектах у детей сообщений не имеется. Поэтому с учетом профиля побочного действия (особенно гематологических расстройств и нарушений функции печени), при применении препарата в виде монотерапии можно планировать грудное вскармливание.
Особые указания
На фоне лечения противосудорожным препаратом изредка возможно возобновление или развитие новых приступов, независимо от спонтанных изменений течения заболевания, наблюдаемых при некоторых эпилептических состояниях. В отношении вальпроата это прежде всего касается комбинированной схемы лечения эпилепсии, фармакокинетического взаимодействия, токсичности (гепато- или энцефалопатии) и передозировки.
Поскольку вальпроат натрия в организме превращается в вальпроевую кислоту, его не следует комбинировать с другими лекарственными средствами, имеющими общие пути метаболизма (например, с дивальпроатом, вальпромидом), в целях предупреждения передозировки вальпроевой кислоты.
До начала лечения и в течение первых 6 месяцев лечения необходимо периодически контролировать функцию печени, особенно у пациентов группы риска.
Следует подчеркнуть, что при лечении Депакином Хроносфера, как и другими противоэпилептическими препаратами, может наблюдаться небольшое, изолированное и временное повышение уровня трансаминаз, особенно в начале лечения, при отсутствии каких-либо клинических симптомов. В этом случае рекомендуется провести более полное лабораторное обследование (включающее, в частности, определение протромбинового индекса) с тем, чтобы пересмотреть дозу, если требуется, и повторить анализы в зависимости от изменения параметров.
Имеются исключительно редкие сообщения о тяжелых и летальных случаях заболеваний печени.
Группу повышенного риска составляют младенцы и дети в возрасте до 3 лет с тяжелой эпилепсией, особенно эпилепсией, связанной с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или врожденными метаболическими или дегенеративными заболеваниями. У детей старше 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается и постепенно снижается с возрастом. В большинстве случаев нарушение функции печени наблюдали в течение первых 6 месяцев лечения, обычно между 2 и 12 неделями, и чаще всего при комбинированном противоэпилептическом лечении.
Ранняя диагностика базируется преимущественно на клиническом обследовании. В частности, следует принять во внимание два фактора, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов, составляющих группу риска. С одной стороны - неспецифические общие симптомы, обычно появляющиеся внезапно, такие как астения, анорексия, крайняя усталость, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе. С другой стороны - рецидив эпилептических припадков.
Рекомендуется поставить в известность пациента, а если это ребенок, то его семью, что при развитии таких клинических симптомов следует немедленно обратиться к врачу. Кроме клинического обследования следует немедленно провести исследование функции печени.
Среди стандартных параметров наиболее важны тесты, отражающие синтез белка печенью, и, особенно, протромбиновый индекс. В случае обнаружения аномально низкого уровня протромбина, значительного понижения уровня фибриногена и факторов свертывания, повышения уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз, лечение препаратом Депакин Хроносфера следует приостановить. Необходимо также прервать лечение салицилатами, если они были включены в схему лечения, поскольку при их метаболизме используются общие с вальпроатом пути.
В исключительно редких случаях отмечались тяжелые формы панкреатита, иногда с летальным исходом. Эти случаи наблюдали независимо от возраста пациента и продолжительности лечения, хотя для детей младшего возраста риск особенно повышен. Панкреатит с неблагоприятным исходом отмечался обычно у детей младшей возрастной группы, или у больных с тяжелой эпилепсией, мозговыми повреждениями или при применении комплексной противосудорожной терапии.
Печеночная недостаточность при панкреатите повышает риск летального исхода.
Перед началом терапии или хирургической операции, в случае гематом или спонтанных кровотечений рекомендуется провести анализ крови (в т.ч. определить формулу крови, включая количество тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты).
У пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется принимать во внимание повышенную концентрацию свободной формы вальпроевой кислоты в сыворотке и снизить дозу.
При остром болевом абдоминальном синдроме и таких желудочно-кишечных симптомах, как тошнота, рвота и/или анорексия, необходимо иметь в виду риск развития панкреатита и при повышенном уровне ферментов поджелудочной железы отменить препарат, принимая альтернативные терапевтические меры.
Натрия вальпроат не рекомендуется назначать пациентам с дефицитом ферментов карбамидного цикла. У таких больных было описано несколько случаев гипераммониемии, сопровождающейся ступором и/или комой.
Хотя показано, что в процессе лечения препаратом Депакин Хроносфера нарушения функции иммунной системы встречаются исключительно редко, следует оценить потенциальную пользу терапии и риск при необходимости применения препарата у пациентов, страдающих СКВ.
Пациентов следует предупредить о риске увеличения массы тела в начале лечения; чтобы свести к минимуму такой эффект пациент должен соблюдать соответствующую диету.
Использование в педиатрии
У детей младше 3 лет рекомендуется применение вальпроата (в рекомендуемой лекарственной форме) в качестве монотерапии, но до начала лечения следует оценить потенциальную пользу от лечения препаратом по отношению к риску развития заболеваний печени или панкреатита.
Следует избегать комбинированного применения с салицилатами у детей младше 3 лет из-за риска гепатотоксичности.
У детей с необъяснимыми желудочно-кишечными симптомами (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития или при семейном анамнезе гибели новорожденного или малолетнего ребенка, до начала лечения вальпроатом натрия должны быть проведены исследования метаболизма, особенно аммониемии натощак и после приема пищи.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В период лечения пациентов необходимо предупредить о возможном возникновении временной сонливости и о необходимости соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций (особенно при применении комбинированной противосудорожной терапии).