Фармакологическое действие
Антидепрессант, производное фенилэтиламина, обладает также анксиолитическим действием. По химической структуре и фармакологическим свойствам отличается от других антидепрессантов - трициклических и тетрациклических.
Точный механизм антидепрессивного действия венлафаксина не выяснен полностью. В настоящий момент его действие связывают с усилением нейротрансмиттерной активности в ЦНС. Венлафаксин и его активный метаболит О-дезметилвенлафаксин являются мощными селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина и слабыми ингибиторами обратного захвата допамина.
In vitro венлафаксин фактически не обладает аффинностью к м-холинорецепторам, гистаминовым Н1-рецепторам и α1-адренорецепторам.
Показания к применению
— лечение большого депрессивного эпизода, депрессии, сопровождающейся тревожностью;
— профилактика рецидива депрессивного эпизода или появления новых депрессивных эпизодов.
Лекарственное взаимодействие
Одновременное применение венлафаксина и ингибиторов МАО противопоказано. Отмечено появление тяжелых побочных реакций в начале лечения венлафаксином вскоре после прекращения лечения ингибиторами МАО или наоборот. Побочные реакции включают тремор, миоклонус, обильное потоотделение, тошноту, рвоту, покраснение лица, головокружение, гипертермию с проявлениями, сходными с ЗНС, судороги и летальный исход. В случае необходимости изменения терапии можно назначать венлафаксин не менее чем через 2 недели после прекращения приема ингибиторов МАО; начать прием ингибиторов МАО не менее чем через 1 неделю после прекращения приема венлафаксина.
При одновременном применении венлафаксина и варфарина усиливается противосвертывающее действие варфарина.
Из-за повышенного риска появления серотонинового синдрома, венлафаксин не следует назначать одновременно с препаратами, которые влияют на серотонинергическую нейротрансмиттерную систему: препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), агонисты серотониновых рецепторов для лечения мигрени, сибутрамин, декстрометорфан, литий.
При одновременном применении венлафаксина и клозапина плазменные уровни клозапина повышаются и вероятность появления побочных эффектов, включая судороги, повышается.
Одновременное применение венлафаксина и галоперидола может привести к понижению почечного клиренса, повышению Cmax в плазме крови и AUC галоперидола. Его T1/2 не изменяется. Эти данные фармакокинетических исследований следует учитывать при одновременном применении препаратов.
Фармакокинетические профили венлафаксина и его активного метаболита О-дезметилвенлафаксина не изменяются значительно при одновременном применении с диазепамом. При совместном использовании с диазепамом венлафаксин не влияет на его фармакокинетику, психомоторные и психометрические эффекты.
Венлафаксин увеличивает AUC рисперидона на 32%, но не оказывает значимого влияния на его фармакокинетический профиль.
Циметидин замедляет метаболизм венлафаксина при "первом прохождении" через печень, но не оказывает значительного воздействия на образование или выведение О-дезметилвенлафаксина, концентрация которого в системном кровотоке значительно выше. У пациентов пожилого возраста или у пациентов с заболеваниями печени возможно незначительное повышение фармакологической активности венлафаксина и его метаболита, поэтому таким пациентам требуется клинический контроль.
При фармакокинетическом исследовании после применения кетоконазола у пациентов с замедленным CYP2D6-опосредованным метаболизмом установлено, что в большинстве случаев концентрации в плазме крови венлафаксина и O-дезметилвенлафаксина повышены.
При одновременном применении венлафаксина и золпидема возможны дезориентация, галлюцинация и мания.
При одновременном применении венлафаксина с индинавиром уменьшаются AUC индинавира на 28% и Cmax на 36%, а фармакокинетические параметры венлафаксина и его метаболита не изменяются. Клиническое значение этого взаимодействия в настоящее время не установлено.
Установлено, что венлафаксин метаболизируется до активного метаболита О-дезметилвенлафаксина при участии изофермента CYP2D6, ответственного за генетический полиморфизм, обнаруживаемый при метаболизме ряда антидепрессантов. Ингибиторы CYP2D6 (в т.ч. хлорпромазин, циметидин, галоперидол) могут оказывать влияние на фармакокинетические параметры венлафаксина - ингибировать его метаболизм до активного метаболита, потенциально увеличивать плазменные концентрации венлафаксина. Несмотря на это, фармакокинетический профиль венлафаксина у пациентов, которые одновременно получают ингибиторы изофермента CYP2D6, не отличается в значительной степени от такового у лиц с замедленным CYP2D6-опосредованным метаболизмом, поэтому изменение дозы препарата в таких случаях не требуется.
При одновременном применении венлафаксина с препаратами, которые метаболизируются при участии изоферментов системы цитохрома Р450, возможно фармакокинетическое взаимодействие.
Венлафаксин является относительно слабым ингибитором изофермента CYP2D6 и не влияет на фармакокинетические параметры имипрамина и рисперидона.
Венлафаксин не ингибирует изофермент CYP3A4 в исследованиях in vitro. Это подтверждено в клинических исследованиях, в которых при одновременном применении с алпразоламом, диазепамом и терфенадином, венлафаксин не изменяет их метаболизм.
В клиническом исследовании лекарственного взаимодействия венлафаксина установлено, что он не подавляет метаболизм кофеина, который является субстратом изофермента CYP1A2.
Венлафаксин не ингибирует изофермент CYP2C9 в исследованиях in vitro. При клиническом исследовании взаимодействия с толбутамидом установлено, что венлафаксин не влияет на его фармакокинетику.
Венлафаксин не ингибирует метаболизм диазепама, который частично метаболизируется при участии изофермента CYP2C19.
При одновременном применении венлафаксина и антигипертензивных или гипогликемических препаратов не установлено клинически значимое взаимодействие.
При одновременном применении венлафаксина и метопролола возможно повышение плазменной концентрации метопролола, без изменения плазменной концентрации его активного метаболита гидроксипролола. Клиническое значение этого факта неизвестно. Метопролол не изменяет фармакокинетический профиль венлафаксина и его активного метаболита.
Несмотря на то, что венлафаксин не усиливает отрицательные реакции этанола, пациентам рекомендуется избегать употребления алкоголя во время лечения.
Режим дозирования
Препарат принимают внутрь во время еды. Каждую таблетку проглатывают целиком, запивая достаточным количеством жидкости.
Препарат назначают взрослым. Рекомендуемая начальная доза составляет 75 мг/сут в 2 приема (по 37.5 мг 2 раза/сут). В зависимости от клинической картины после проведения 2-недельного курса лечения дозу можно увеличить до 150 мг/сут в 2 приема (по 75 мг 2 раза/сут). При лечении более высокими дозами вероятность появления побочных эффектов повышается, поэтому дозу увеличивают под контролем врача. Обычно дозу повышают на 75 мг/сут, через интервалы, не менее 4 дней.
При тяжелой депрессии или у пациентов, находящихся на лечении в стационаре, начальная доза составляет 150 мг/сут. При необходимости дозу можно постепенно увеличивать (на 75 мг/сут), изменяя ее через интервалы около 2 или более недель, но не менее 4 дней. Максимальная суточная доза составляет 375 мг. При достижении желаемого терапевтического эффекта, дозу постепенно уменьшают.
Длительность лечения составляет несколько месяцев. Дозы, необходимые для достижения терапевтического эффекта и для поддерживающего лечения, идентичны. Следует периодически контролировать состояние пациентов и после оценки клинической картины принимать решение о необходимости продолжения поддерживающего лечения или о прекращении лечения.
При нарушениях функции печени возможно уменьшение клиренса и увеличение T1/2 венлафаксина и его активного метаболита О-дезметилвенлафаксина. Поэтому у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени рекомендуется уменьшение суточной дозы препарата на 50%.
Венлафаксин выводится почками, поэтому у пациентов с нарушением функции почек увеличивается риск побочных эффектов препарата. Пациентам с СКФ < 30 мл/мин назначают 1/2 рекомендуемой терапевтической дозы. Для пациентов, находящихся на гемодиализе, рекомендуется уменьшение дозы на 50% и прием суточной дозы после проведения гемодиализа.
Для пациентов старше 65 лет обычно не требуется уменьшение дозы. Для пациентов с возрастными изменениями функции почек доза зависит от КК.
Прекращение лечения
Лечение венлафаксином не следует прекращать внезапно из-за возможного появления синдрома отмены - слабость, беспокойство, головная боль, тошнота или рвота, головокружение, сухость во рту, диарея, бессонница, нервозность, онемение, потоотделение, нарушение координации. При прекращении лечения венлафаксином, применяемого в течение больше недели, рекомендуется постепенно уменьшать дозу на протяжении не менее 1 недели. После приема препарата в течение 6 или более недель дозу уменьшают в течение не менее 2 недель под контролем врача.
Показания при беременности
Не проводились контролируемые клинические исследования у беременных, поэтому применение венлафаксина не рекомендуется во время беременности. У новорожденных, чьи матери принимали венлафаксин в течение III триместра беременности, наблюдаются дыхательная недостаточность; у них возникает необходимость более длительного пребывания в стационаре.
Венлафаксин и его метаболит О-дезметилвенлафаксин выделяются с грудным молоком в значительных количествах, которые могут вызвать серьезные побочные реакции у грудного ребенка. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
В экспериментальных исследованиях на животных не наблюдалось нарушений фертильности или неблагоприятного влияния на плод при применении венлафаксина в дозах, значительно превышающих эффективные дозы для человека.
Особые указания
Депрессия сопровождается повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, причинения себе вреда и самоубийства (суицидальные действия). Этот риск существует до тех пор, пока не достигнута значительная ремиссия. Т.к. возможно отсутствие улучшения в первые несколько недель или в течение более продолжительного периода после начала лечения, пациентов следует тщательно наблюдать до наступления улучшения. Опыт лечения антидепрессантами показывает, что суицидальный риск может повышаться на ранних этапах выздоровления.
Риск суицидальных мыслей или суицидальных попыток выше у пациентов с данными о суицидальном поведении в прошлом и у пациентов, у которых наблюдалась значительная степень суицидальных идей до начала лечения, поэтому во время лечения требуется тщательный клинический контроль. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов у взрослых показывает повышенный риск суицидального поведения при приеме антидепрессантов в сравнении с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет.
Лекарственную терапию, особенно на ранних фазах лечения и после изменения дозы, следует проводить под строгим клиническим контролем, особенно у пациентов с повышенным риском суицида. Пациенты, как и лица, заботящиеся о них, должны проявлять настороженность в отношении появления симптомов ухудшения клинического состояния и/или суицидального поведения, суицидальных мыслей, необычного поведения; в таких ситуациях требуется немедленная консультация врача.
Антидепрессанты, в т.ч. и венлафаксин, могут вызвать обострение мании или гипомании. Венлафаксин следует назначать с особой осторожностью пациентам с указанием в анамнезе на развитие мании.
При прекращении лечения венлафаксином существует риск проявления агрессии, особенно у пациентов с анамнезом агрессивного поведения.
Венлафаксин следует назначать с особой осторожностью пациентам с недавно перенесенным инфарктом миокарда или с декомпенсированной сердечной недостаточностью, т.к. эффективность и безопасность лекарственного препарата у этой категории пациентов не исследована.
С осторожностью следует применять венлафаксин у пациентов с тахиаритмией из-за возможного ее усиления, особенно при приеме в высоких дозах.
Венлафаксин способен дозозависимо повышать АД, в результате этого при лечении препаратом необходим регулярный контроль АД, особенно при увеличении доз.
При применении антидепрессантов существует потенциальный риск появления судорог, особенно при лечении более высокими дозами. Венлафаксин следует назначать с особой осторожностью пациентам с указанием в анамнезе на эпилепсию или судороги. Если во время лечения венлафаксином появятся судороги, лечение следует прекратить.
При продолжительном лечении венлафаксином можно наблюдать увеличение уровня сывороточного холестерина, поэтому его содержание необходимо периодически контролировать.
Венлафаксин может вызывать мидриаз, поэтому препарат о следует с осторожностью назначать пациентам с глаукомой.
Если во время лечения венлафаксином появится сыпь, крапивница или другие аллергические реакции, пациенты должны немедленно обратиться к лечащему врачу.
Как и другие ингибиторы обратного захвата серотонина, венлафаксин может увеличить риск кровоизлияний в кожу и слизистые оболочки, в результате этого препарат необходимо осторожно применять у пациентов, предрасположенных к кровоизлияниям такого характера.
У пациентов (в т.ч. у пожилых) с дегидратацией, принимающих диуретики, при лечении венлафаксином наблюдались случаи гипонатриемии и/или синдрома недостаточной секреции АДГ.
Не установлена лекарственная зависимость, развитие толерантности, или необходимость повышения дозы у пациентов, длительно принимающих венлафаксин. Несмотря на это, врачи должны тщательно контролировать состояние пациентов с указанием в анамнезе на злоупотребление лекарственными препаратами, например на развитие привыкания, необходимость повышения дозы или на лекарственную зависимость.
Хотя венлафаксин не влияет на психомоторные и когнитивные функции, как и другие психоактивные препараты, он может ухудшать мыслительный процесс и снижать способность к выполнению двигательных функций.
Прекращение лечения венлафаксином может вызвать появление симптомов отмены - слабость, беспокойство, головная боль, тошнота или рвота, головокружение, сухота во рту, диарея, бессонница, нервозность, онемение, повышенное потоотделение, нарушение координации. Прекращать лечение следует путем постепенного уменьшения дозы.
В таблетках препарата содержится лактоза, поэтому Депрексор не следует назначать пациентам с недостаточностью лактазы, галактоземией или глюкозо/галактозным синдромом мальабсорбции.
Использование в педиатрии
У детей и подростков существует повышенный риск склонности к самоубийству (попытки самоубийства и мысли, связанные с самоубийством) при лечении антидепрессантами. У этой группы пациентов лечение венлафаксином противопоказано.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Несмотря на то, что при исследованиях на здоровых добровольцах препарат не воздействует на психомоторные, когнитивные функции и рефлексы, венлафаксин относится к лекарствам с воздействием на ЦНС и может оказать влияние на оценку, мышление или двигательные функции. Перед тем, как водить транспортные средства или работать с машинами пациенты должны быть убеждены, что их оценка и их психомоторные способности не затронуты лечением.