Фармакологическое действие
Гиполипидемический препарат для приема внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, статинов, секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных стиролов).
Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкой кишки и препятствует всасыванию холестерина (Хс), что приводит к уменьшению поступления Хс из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы Хс в печени и увеличивается выведение Хс из крови. Эзетимиб не усиливает экскрецию желчных кислот (в отличие от препаратов, связывающих желчные кислоты) и не ингибирует синтез Хс в печени (в отличие от статинов).
В двухнедельном клиническом исследовании, в которое было включено 18 пациентов с гиперхолестеринемией, Эзетрол® уменьшал абсорбцию Хс в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо.
Статины снижают синтез Хс в печени. За счет двух различных механизмов действия препараты этих двух классов при совместном назначении обеспечивают дополнительное снижение уровня Хс. Эзетрол®, назначаемый в комбинации со статинами, снижает уровень общего Хс, Хс-ЛПНП, аполипопротеина-В и триглицеридов и повышает уровень Хс-ЛПВП у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или симвастатин, назначаемые раздельно.
Клинические исследования показали, что повышенный уровень общего Хс, Хс-ЛПНП и аполипопротеина-В - главного белкового компонента ЛПНП - способствует развитию атеросклероза. Кроме того, пониженный уровень Хс-ЛПВП ассоциируется с развитием атеросклероза. Установлено, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от уровня общего Хс и Хс-ЛПНП и в обратной зависимости от уровня Хс-ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые холестерином и триглицеридами, включая ЛПОНП, ЛППП и ремнанты, также могут способствовать развитию атеросклероза.
Для определения избирательности эзетимиба в отношении ингибирования всасывания Хс была проведена серия доклинических исследований. Эзетимиб ингибировал всасывание 14C-холестерина и не оказывал влияния на всасывание триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола, жирорастворимых витаминов.
Показания к применению
— первичная гиперхолестеринемия; Эзетрол® назначают в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) или в качестве монотерапии в дополнение к диете для снижения повышенного уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня Хс-ЛПВП у пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией;
— гомозиготная семейная гиперхолестеринемия; Эзетрол® в комбинации со статинами рекомендуется для снижения повышенного уровня общего Хс, Хс-ЛПНП; пациенты могут также получать дополнительное лечение, например ЛПНП-аферез;
— гомозиготная ситостеролемия; Эзетрол® рекомендуется для снижения повышенного уровня ситостерола и кампестерола.
Лекарственное взаимодействие
В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует изоферменты цитохрома Р450. Между эзетимибом и лекарственными средствами, которые метаболизируются изоферментами цитохрома P450 1А2, 2D6, 2С8, 2С9 и 3А4 или N-ацетилтрансферазой, клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.
Эзетимиб не оказывает влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида, мидазолама и варфарина.
Одновременный прием циметидина с эзетимибом не оказывает влияния на биодоступность последнего.
Одновременный прием антацидов снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность и, следовательно, снижение скорости всасывания не является клинически значимым.
При одновременном применении с колестирамином AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) уменьшается приблизительно на 55%. Дополнительное снижение Хс-ЛПНП за счет присоединения эзетимиба к колестирамину может быть уменьшено данным взаимодействием.
У пациентов, перенесших трансплантацию почки, с КК более 50 мл/мин, постоянно получающих циклоспорин, однократный прием Эзетрола в дозе 10 мг сопровождался в среднем 3.4-кратным (от 2.3 до 7.9 раза) увеличением AUC эзетимиба. У одного пациента, перенесшего трансплантацию почки и с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 13.2 мл/мин/1.73 м2), получавшего комплексную терапию, включающую циклоспорин, отмечалось 12-кратное увеличение концентрации эзетимиба, по сравнению с контрольной группой. У 12 здоровых добровольцев, получавших в течение 8 дней эзетимиб в дозе 20 мг/сут одновременно с циклоспорином в суточной дозе 100 мг, на 7-й день было выявлено увеличение AUC циклоспорина в среднем на 15% (от снижения на 10% до повышения на 51%), по сравнению с пациентами, у которых циклоспорин применялся в виде монотерапии в дозе 100 мг/сут.
При одновременном применении фенофибрата с препаратом Эзетрол возможен риск развития желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря (если предполагается развитие этих заболеваний у пациента, то Эзетрол следует отменить).
Одновременный прием фенофибрата или гемфиброзила повышает суммарную концентрацию эзетимиба приблизительно в 1.5 и 1.7 раза соответственно. Однако данное повышение не рассматривается как клинически значимое.
Безопасность и эффективность эзетимиба при применении с фибратами не установлена. Фибраты могут повышать выделение холестерина в желчь, что может привести к желчнокаменной болезни. В доклинических исследованиях на собаках эзетимиб повышал уровень холестерина в желчном пузыре. Хотя значение этих данных для человека неизвестно, одновременное назначение Эзетрола с фибратами до проведения клинических исследований не рекомендуется.
При одновременном приеме Эзетрола с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином и розувастатином клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.
Режим дозирования
Перед началом лечения и во время всего периода терапии Эзетролом пациенты должны соблюдать гиполипидемическую диету. Препарат принимают внутрь в любое время суток, независимо от приема пищи.
Рекомендуемая доза препарата Эзетрол® в качестве монотерапии или в комбинации со статинами составляет 10 мг 1 раз/сут.
При сопутствующей терапии секвестрантами жирных кислот препарат назначают по 10 мг 1 раз/сут не позднее чем за 2 ч до приема секвестрантов жирных кислот или не ранее чем через 4 ч после их приема.
У пожилых пациентов и пациентов с нарушениями функции почек подбора дозы не требуется.
Подбора доз для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) также не требуется. При умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточности применение препарата Эзетрол® не рекомендуется.
Показания при беременности
Клинические данные о применении препарата Эзетрол® при беременности отсутствуют. Поэтому применение Эзетрола при беременности не рекомендуется. В случае наступления беременности прием Эзетрола следует прекратить.
Данных о выведении эзетимиба с грудным молоком у женщин не имеется. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
В экспериментальных исследованиях на животных с введением эзетимиба не выявлено прямого и опосредованного неблагоприятного воздействия на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие. При введении беременным крысам эзетимиба в комбинации с ловастатином, симвастатином, правастатином и аторвастатином тератогенных эффектов не наблюдалось. При введении беременным кроликам с небольшой частотой отмечались дефекты развития скелета у плода.
В исследованиях на крысах было выявлено, что эзетимиб выводится с грудным молоком. В связи с этим Эзетрол® не рекомендуется применять у кормящих матерей.
Особые указания
Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей гиполипидемической диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии препаратом Эзетрол®.
Следует учитывать, что если Эзетрол® назначают совместно с гиполипидемическими средствами класса статинов, необходимо внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению данного статина.
В контролируемых клинических исследованиях при одновременном назначении препарата Эзетрол® и препарата класса статинов у больных наблюдалось повышение активности печеночных ферментов (в 3 раз выше ВГН). При назначении данной комбинации контроль функции печени следует проводить в начале лечения и далее в соответствии с рекомендациями для данного статина.
В клинических исследованиях частота возникновения миопатии или рабдомиолиза, связанных с применением препарата Эзетрол®, не превышала таковую по сравнению с соответствующей контрольной группой (плацебо или статин). Однако миопатия и рабдомиолиз являются известными нежелательными побочными реакциями статинов и других гиполипидемических препаратов. В клинических исследованиях частота повышения КФК (≥10хВГН) составила 0.2% в группе Эзетрола по сравнению с 0.1% в группе плацебо, и 0.1% в группе комбинированного назначения Эзетрола со статином, по сравнению с 0.4% в группе монотерапии статином.
Поскольку применение эзетимиба в дозах, превышающих 10 мг, у пациентов с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности не изучено, назначение препарата Эзетрол® таким больным не рекомендуется.
Пациенты, принимающие фенофибрат вместе с препаратом Эзетрол®, должны быть предупреждены о возможном риске возникновения желчнокаменной болезни и заболевания желчного пузыря. Если врач предполагает возможное развитие данных заболеваний, то терапия препаратом Эзетрол® должна быть прекращена.
Безопасность и эффективность назначения эзетимиба в комбинации с другими фибратами не установлена. Хотя значение этих данных для человека пока не установлено, одновременное назначение эзетимиба с фибратами до получения дополнительных данных по результатам клинических исследований не рекомендуется.
При необходимости одновременного назначения Эзетрола с циклоспорином следует проявлять меры предосторожности и проводить регулярный контроль концентрации последнего в плазме крови.