Фармакологическое действие
Гальвусмет является комбинацией двух гипогликемических веществ с разными механизмами действия, улучшающих контроль уровня глюкозы у пациентов с диабетом 2 типа: вилдаглиптин - ингибитор дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и метформина гидрохлорид - бигуанид.
Клиническую эффективность препарата Гальвусмет не исследовали. Тем не менее , ранее была установлена эффективность и безопасность отдельных его компонентов.
Вилдаглиптин
Вилдаглиптин принадлежит к селективным ингибиторам ДПП-4. Его введение приводит к быстрому и полному угнетению ферментативной активности ДПП-4 на протяжении 24 ч. Угнетение вилдаглиптином активности ДПП-4 приводит к эндогенному увеличению уровня после приема пищи гормонов глюкагонподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП).
Путем увеличения эндогенных уровней этих гормонов вилдаглиптин повышает чувствительность бета-клеток к глюкозе, вследствие чего улучшается глюкозо-зависимое выделение инсулина. Степень улучшения функции бета-клеток зависит от начального уровня нарушений; у лиц без диабета (с нормальным уровнем глюкозы) вилдаглиптин не стимулировал секрецию инсулина или снижение уровня глюкозы.
Путем повышения уровня эндогенного ГПП-1 вилдаглиптин увеличивает чувствительность альфа-клеток поджелудочной железы к глюкозе, вследствие чего увеличивается секреция глюкозо-ответственного глюкагона. Снижение избытка неответственного глюкагона во время приема пищи, в свою очередь, ослабляет инсулиновую резистентность.
Усиленное повышение соотношения инсулин/глюкагон во время гипергликемии обуславливает рост уровня инкретинового гормона, что приводит к снижению продукции глюкозы в печени в условиях натощак и после приема пищи, что приводит к снижению уровня глюкозы .
Известный эффект повышенных уровней ГПП-1 с задержкой желудочного сока не наблюдается при лечении вилдаглиптином. Кроме того, наблюдалось уменьшение липемии после приема пищи, что не связано с опосредствованным инкретином эффектом вилдаглиптина из-за улучшения функции островковых клеток поджелудочной железы.
Таким образом, вилдаглиптин улучшает контроль уровня глюкозы при его применении в режиме монотерапии или в комбинации с метформина гидрохлоридом, как это было определено по клинически значащему снижению уровня НbА1C и по концентрации глюкозы в плазме крови в условиях натощак сравнительно с исходными показателями.
Метформина гидрохлорид
Метформина гидрохлорид повышает толерантность к глюкозе у пациентов с диабетом 2 типа, снижая базальный уровень глюкозы в плазме крови и уровень глюкозы после приема пищи. Метформина гидрохлорид уменьшает продуцирование глюкозы в печени, уменьшает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем увеличения периферического поглощения и утилизации глюкозы. В отличие от сульфонилмочевины, метформина гидрохлорид не вызывает гипогликемии у пациентов с диабетом 2 типа или у здоровых добровольцев (за исключением специальных условий) и не вызывает гиперинсулинемии. При лечении метформина гидрохлоридом секреция инсулина остается неизменной на уровне условий натощак, а ответ инсулина в плазме крови в продолжение дня может действительно снизиться. Метформина гидрохлорид стимулирует внутриклеточный синтез гликогена путем влияния на синтез гликогена и увеличения транспортной способности специфических типов мембранных транспортеров глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4). У людей, независимо от влияния на гликемию, метформина гидрохлорид имеет благоприятный эффект на метаболизм липидов. Метформина гидрохлорид снижает уровень общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.
Метформина гидрохлорид служит причиной значительного снижения абсолютного риска: осложнений диабета, смертности, связанной с диабетом, инфаркта миокарда и общей смертности.
Показания к применению
Для лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа,
— у которых не достигнут достаточный гликемический контроль приемом метформина;
— которые уже получали лечение комбинацией вилдаглиптина и метформина гидрохлорида в виде отдельных препаратов.
Лекарственное взаимодействие
Не наблюдали никакого клинически релевантного фармакокинетического взаимодействия при одновременном введении вилдаглиптина (100 мг 1 раз/сут) и метформина гидрохлорида (1000 мг 1 раз/сут). Интенсивно исследовали лекарственные взаимодействия каждого из компонентов препарата Гальвусмет. Однако одновременное применение действующих веществ у пациентов во время проведения клинических исследований и широкое клиническое применение не привели к какому-либо неожиданному взаимодействию.
Ниже приведены сведения, отображающие доступную информацию относительно индивидуальных действующих веществ (вилдаглиптина и метформина).
Вилдаглиптин
Вилдаглиптин имеет низкую способность к взаимодействию с лекарственными средствами. Поскольку вилдаглиптин не является субстратом ферментов цитохрома Р450 и не тормозит и не индуцирует ферменты системы CYP450, маловероятно, чтобы вилдаглиптин при одновременном применении взаимодействовал с субстратами, ингибиторами или индукторами этих ферментов. Кроме того, вилдаглиптин не влияет на метаболический клиренс сопутствующих препаратов, которые метаболизируются при участии CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 и CYP 3A4/5. При участии пациентов с диабетом 2 типа или для препаратов с узким терапевтическим окном проведено исследование взаимодействия между лекарственными средствами, которые часто назначаются одновременно. Вследствие проведения этих исследований не было выявлено клинически релевантного взаимодействия с другими гипогликемическими средствами (глибенкламидом, пиоглитазоном, метформина гидрохлоридом), амлодипином, дигоксином, рамиприлом, симвастатином, валсартаном или варфарином при одновременном их приеме с вилдалгиптином.
Метформина гидрохлорид
Относительно метформина известна следующая информация:
Фуросемид повышает Cmax и AUC метформина в кровибез изменения почечного клиренса метформина. Метформин снижает Cmax и AUC фуросемида в крови без изменения почечного клиренса фуросемида.
Нифедипин повышает всасывание, Cmax и AUC метформина, а также его экскрецию с мочой. Метформин имеет минимальное влияние на нифедипин.
Глибурид не вызывает изменений в фармакокинетических/фармакодинамических параметрах метформина. Отмечали снижение Cmax, AUC глибурида в крови, однако эти показатели очень вариабельны. Поэтому неясно, имеет ли это влияние клиническое значение.
Катионные препараты, например, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин, которые элиминируются почками путем тубулярной секреции, теоретически способны взаимодействовать с метформином из-за конкуренции за общую систему тубулярного транспорта почек. Так, циметидин повышает концентрации метформина в плазме крови и AUC на 60% и 40% соответственно. Метформин не влияет на фармакокинетику циметидина. Хотя такое взаимодействие остается теоретическим (за исключением циметидина), рекомендован надлежащий мониторинг состояния пациентов и дозирование метформина и таких препаратов.
Другие препараты. Определенные препараты способствуют развитию гипергликемии и могут привести к потере контроля над уровнем глюкозы. К таким препаратам принадлежат тиазиды и другие диуретики, кортикостероиды, фенотиазины, препараты щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов, изониазид. Рекомендован надлежащий мониторинг контроля уровня глюкозы и корректирование дозы метформина при введении или прекращении применения таких препаратов.
При остром алкогольном отравлении существует повышенный риск развития лактатного ацидоза (особенно в случае голодания, недостаточного питания или печеночной недостаточности), обусловленный действующим веществом препарата Гальвусмет - метформином. Необходимо избегать употребления алкоголя и лекарственных препаратов, которые его содержат.
Режим дозирования
Применение гипогликемической терапии при лечении диабета 2 типа должно быть индивидуализировано на основе эффективности и переносимости. При применении препарата Гальвусмет не следует превышать максимальную суточную дозу вилдаглиптина (100 мг).
Начальная рекомендованная доза препарата должна основываться на дозе вилдаглиптина и/или метформина, принимаемой пациентом. С целью уменьшения побочных эффектов со стороны пищеварительной системы, связанных с метформина гидрохлоридом, Гальвусмет следует принимать во время приема пищи.
Начальная доза для пациентов, чье состояние не контролируется надлежащим образом при применении монотерапии вилдаглиптином.
На основании обычных начальных доз метформина гидрохлорида (500 мг 2 раза/сут или 850 мг 1 раз/сут) лечение препаратом Гальвусмет можно начать с приема таблеток по 50 мг/500 мг 2 раза/сут, постепенно титруя дозы после оценки адекватности ответа на лечение.
Начальная доза для пациентов, чье состояние не контролируется надлежащим образом при применении монотерапии метформина гидрохлоридом.
На основании дозы метформина, которую принимает пациент, применение препарата Гальвусмет можно начать с таблеток по 50 мг/500 мг, по 50 мг/850 мг или по 50 мг/1000 мг 2 раза/сут.
Начальная доза для пациентов, которые переходят с комбинированного лечения вилдаглиптином и метформина гидрохлоридом на лечение отдельными препаратами.
Основываясь на дозе вилдаглиптина или метформина, которые уже принимаются пациентом, лечение Гальвусмет можно начать с таблеток по 50 мг/500 мг, по 50 мг/850 мг или по 50 мг/1000 мг.
Показания при беременности
Отсутствуют достаточные данные по использованию Гальвусмета беременными женщинами.
В исследованиях вилдаглиптина на животных был показан токсичный эффект в высоких дозах на репродуктивную функцию. В исследованиях метформина на животных такой эффект не был показан. Исследования комбинированного применения на животных не показал тератогенности, хотя была показана фетотоксичность при дозах, токсичных для самки.
Гальвусмет можно применять при беременности лишь в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, проникает ли вилдаглиптин в молоко человека, метформина гидрохлорид проникает в молоко человека в малых количествах.
Гальвусмет не следует применять женщинам, которые кормят грудью.
Особые указания
Гальвусмет не заменяет инсулин для инсулинзависимых пациентов. Препарат не следует применять у пациентов с диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.
Нарушения функции печени
Поскольку нарушение функции печени связано с несколькими случаями лактатного ацидоза, риск возникновения которого связан с метформина гидрохлоридом, нужно избегать применения препарата у пациентов с клиническими или лабораторными подтверждениями заболевания печени, включая пациентов с уровнями АЛТ или АСТ, до начала лечения превышающих более, чем в 2.5 раза значения ВГН.
Функциональные печеночные пробы следует проводить до начала лечения препаратом Гальвусмет и каждые 3 месяца во время лечения в течение первого года терапии, а также периодически после этого.
У пациентов с выявленным повышенным уровнем трансаминаз необходимо провести повторную оценку функции печени с целью подтверждения выявленных показателей, и с того времени часто проводить функциональные печеночные пробы до тех пор, пока аномальные показатели не возвратятся к норме. При продолжительном повышении уровня АСТ или АЛТ до 3 и более значений ВГН рекомендуется прекратить лечение препаратом Гальвусмет. Пациентам, у которых развилась желтуха или возникли другие признаки, свидетельствующие о дисфункции печени, следует прекратить лечение препаратом и немедленно обратиться к своему врачу. После нормализации уровней печеночных ферментов вследствие прекращения лечения препаратом не следует назначать его повторно.
Гальвусмет не рекомендован пациентам с печеночной недостаточностью.
Нарушение функции почек
Известно, что метформина гидрохлорид выводится, главным образом, почками. Риск накопления метформина гидрохлорида и лактатного ацидоза возрастает со степенью нарушения функции почек. Пожилые пациенты с уровнем креатинина в сыворотке крови выше ВГН из-за своего возраста не должны принимать Гальвусмет. Поскольку пожилой возраст связан со сниженной функцией почек, у пациентов пожилого возраста препарат необходимо титровать с большой осторожностью с целью установления минимальной дозы для достижения адекватного антигликемического эффекта; следует регулярно контролировать функцию почек. Также особую осторожность необходимо проявлять в случаях возникновения ситуации с возможным нарушением функции почек, например, в начале лечения антигипертензивными средствами, диуретиками или НПВС. Функцию почек следует оценивать и подтверждать ее нормальное состояние перед началом лечения препаратом Гальвусмет, по меньшей мере, раз в год у пациентов с нормальной функцией почек и, по меньшей мере, от 2 до 4 раз в год у пациентов с показателем креатинина сыворотки крови на уровне ВГН. Кроме того, состояние почек необходимо оценивать чаще у пациентов с ожидаемой дисфункцией почек. Лечение препаратом следует прекратить в случае наличия доказательств нарушения функции почек.
Сопутствующие лекарственные средства, которые могут повлиять на функцию почек или распределение метформина гидрохлорида
Катионные препараты, которые выводятся путем тубулярной секреции в почках, необходимо применять с осторожностью.
Лактатный ацидоз
Лактатный ацидоз - чрезвычайно редкое, однако серьезное метаболическое осложнение, которое может возникать из-за накопления метформина. Случаи лактатного ацидоза у пациентов, которые принимали метформин, возникали, главным образом, у больных диабетом с выраженной почечной недостаточностью. Частоту лактатного ацидоза можно и нужно снизить путем оценки других сопутствующих факторов риска, таких как плохо контролируемый диабет, кетоз, продолжительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с гипоксией.
В случае подозрения на метаболический ацидоз лечение данным лекарственным препаратом нужно прекратить, а пациента немедленно госпитализировать.
Гипоксические состояния
Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, которые характеризуются сниженным содержимым кислорода в крови, связаны с лактатным ацидозом и могут также вызвать преренальную азотемию. Если такие явления возникли у пациентов, которые получают лечение препаратом Гальвусмет, данный препарат следует немедленно отменить.
Рентгенологические исследования
Гальвусмет необходимо временно отменить у пациентов, которые проходят рентгенологические исследования, включая внутрисосудистое введение йодированных контрастных веществ, поскольку применение таких веществ может привести к острому изменению функции почек.
Хирургические вмешательства
Применение препарата Гальвусмет следует временно прекратить перед любым хирургическим вмешательством (за исключением малых операций, не связанных сограниченным приемом пищи и жидкости) и не возобновлять до восстановления у пациента перорального употребления пищи и жидкости, а также до подтверждения нормальной функции почек.
Употребление алкоголя
Известно, что алкоголь потенцирует влияние метформина гидрохлорида на метаболизм лактата. Пациентов необходимо предупредить относительно избегания чрезмерного употребления алкоголя во время лечения препаратом.
Уровень витамина В 12
Во время лечения метформином, входящим в состав препарата Гальвусмет, приблизительно у 7% пациентов наблюдалось снижение уровня витамина В12 в сыворотке крови без клинических проявлений. Такое отклонение очень редко связано с анемией и оказывается легко обратимым при прекращении приема метформина гидрохлорида и/или дополнительного применения витамина В12. Пациентам, принимающим Гальвусмет, рекомендуется ежегодно проводить анализ крови и при выявлении нарушений следует пройти надлежащее обследование и лечение. Некоторые лица (например, с неадекватным потреблением витамина В12 или кальция или их поглощением), вероятно, склонны к снижению уровня витамина В12 ниже нормы. У таких больных полезным может быть рутинное определение уровня витамина В12 в крови с интервалами, по меньшей мере, в 2-3 года.
Изменения в клиническом состоянии пациентов с ранее контролируемым диабетом 2 типа.
У пациентов с диабетом 2 типа, который ранее хорошо контролировался препаратом Гальвусмет, при возникновении нарушений в лабораторных показателях или клинических признаках (особенно нечетких и таких, что трудно определяются), нужно срочно провести обследование на кетоацидоз и/или лактатный ацидоз. В случае возникновения ацидоза любой формы применение препарата нужно немедленно прекратить и принять надлежащие меры лечения.
Гипогликемия
У пациентов, получающих исключительно Гальвусмет, гипогликемия обычно не возникает, однако она может возникнуть в случае дефицита поступления калорий, когда интенсивная физическая нагрузка не компенсирована поступлением калорий, или в случае употребления алкоголя. К гипогликемическому действию чувствительны лица пожилого возраста, ослабленные лица или те, которые плохо питаются, больные с недостаточностью функции надпочечников или гипофиза, а также у лица с алкогольной интоксикацией. У лиц пожилого возраста и больных, которые принимают бета-адреноблокаторы, иногда трудно диагностировать гипогликемию.
Потеря контроля над уровнем глюкозы в крови
Когда больной, состояние которого стабилизировано при любом диабетическом режиме, подвергается влиянию стресса, такому как лихорадка, травма, инфекция, хирургическое вмешательство и т.п., может возникнуть временная потеря контроля над уровнем глюкозы. В таких случаях необходимо отменить препарат Гальвусмет и временно вводить инсулин. После исчезновения острого эпизода можно снова назначить Гальвусмет.
Применение у пациентов пожилого возраста
Учитывая выведение метформина почками и существующую у пациентов пожилого возраста тенденцию к снижению функции почек, у пациентов данной возрастной группы, принимающих Гальвусмет, нужно регулярно контролировать функцию почек.
Гальвусмет можно назначать пациентам пожилого возраста только с нормальной функцией почек.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность применения препарата Гальвусмет у детей не установлены, поэтому он не рекомендован для применения у детей.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не проводились исследования влияния препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Поэтому больные, у которых может возникнуть головокружение, должны избегать деятельности, связанной с управлением автотранспортом или работой с механизмами.