Фармакологическое действие
Антигипертензивный препарат комбинированного состава.
Активные вещества препарата Гизаар® оказывают аддитивный антигипертензивный эффект, снижая уровень АД в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности. Вследствие диуретического эффекта гидрохлоротиазид повышает активность ренина плазмы крови (АРП), стимулирует секрецию альдостерона, увеличивает уровень ангиотензина II и снижает уровень калия в сыворотке крови. Прием лозартана блокирует все физиологические эффекты ангиотензина II и вследствие подавления эффектов альдостерона способствует уменьшению потери калия, вызываемой приемом диуретика.
Лозартан обладает умеренным и преходящим урикозурическим эффектом. Гидрохлоротиазид вызывает небольшое повышение уровня мочевой кислоты в крови; комбинация лозартана и гидрохлоротиазида способствует уменьшению выраженности гиперурикемии, вызванной диуретиком.
Лозартан
Лозартан - антагонист рецепторов ангиотензина II. Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, главным активным гормоном ренин-ангиотензиновой системы, а также решающим патофизиологическим звеном развития артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с рецепторами подтипа AT1, обнаруженными во многих тканях (например, в гладких мышцах сосудов, надпочечниках, почках и сердце) и вызывает ряд важных биологических эффектов, в т.ч. вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток. Роль второго вида рецепторов ангиотензина II - подтипа AT2 - в сердечно-сосудистом гомеостазе неизвестна.
Лозартан - высокоэффективный при приеме внутрь синтетический препарат. Ангиотензин II избирательно связывается с AT1-рецепторами. Лозартан и его фармакологически активный метаболит (E-3174) как in vitro, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути синтеза. В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II, лозартан не обладает эффектами агониста.
Лозартан избирательно связывается с AT1-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует АПФ, который способствует деградации брадикинина. Следовательно, эффекты, напрямую не связанные с блокадой AT1-рецепторов, в частности, усиление эффектов, связанных с воздействием брадикинина или развитие отеков (лозартан 1.7%, плацебо 1.9%), не имеют отношения к действию лозартана.
Лозартан устраняет отрицательную обратную связь, заключающуюся в подавлении ангиотензином II секреции ренина, что ведет к увеличению АРП крови. Повышение АРП сопровождается увеличением уровня ангиотензина II в плазме. При длительном (6-недельном) лечении пациентов с артериальной гипертензией лозартаном в дозе 100 мг/сут, в момент достижения в плазме крови максимальной концентрации препарата, наблюдалось 2-3-кратное увеличение уровня ангиотензина II. У некоторых пациентов наблюдалось еще большее увеличение, особенно при небольшой длительности лечения (2 недели). Антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона плазмы крови проявляются через 2-6 недель терапии, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. АРП и уровень ангиотензина II снижаются до исходных значений через 3 дня после отмены лозартана. Воздействие Гизаара на АРП и уровень ангиотензина II было сопоставимо с таковым при приеме 50 мг лозартана.
Поскольку лозартан является специфическим антагонистом AT1-рецепторов ангиотензина II, он не ингибирует АПФ (кининазу II) - фермент, который инактивирует брадикинин. Результаты исследования, в котором сравнивалось действие 20 мг и 100 мг лозартана и ингибитора АПФ на ангиотензин I, ангиотензин II и брадикинин, показали, что лозартан блокирует эффекты ангиотензина I и ангиотензина II, не оказывая влияния на эффекты брадикинина. Эти данные подтверждают специфический механизм действия лозартана. В свою очередь, ингибитор АПФ блокировал реакцию на ангиотензин I и повышал выраженность ответа на брадикинин, не влияя на выраженность ответа на ангиотензин II, что демонстрирует фармакодинамическое различие между лозартаном и ингибиторами АПФ.
Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также антигипертензивный эффект лозартана возрастают с увеличением дозы препарата. Так как лозартан и его активный метаболит являются антагонистами рецепторов ангиотензина II, оба они вносят вклад в антигипертензивный эффект.
В клиническом исследовании с однократным приемом 100 мг лозартана, в которое включали здоровых добровольцев мужчин, прием препарата в условиях высоко- и малосолевой диеты не влиял на скорость клубочковой фильтрации (СКФ), эффективный почечный плазмоток и фильтрационную фракцию почек. Лозартан обладает натрийуретическим эффектом, который был более выражен при малосолевой диете и, по-видимому, не был связан с подавлением ранней реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах. Лозартан также вызывал преходящее увеличение выделения мочевой кислоты почками.
У пациентов с артериальной гипертензией, протеинурией (> 2 г/сут), не страдающих сахарным диабетом и принимающих в течение 8 недель лозартан в дозе 50 мг с постепенным увеличением до 100 мг, отмечалось достоверное снижение протеинурии на 42%. Фракционная экскреция альбумина и IgG также значительно уменьшилась. У данных пациентов лозартан стабилизировал СКФ и уменьшил фильтрационную фракцию.
У женщин в постменопаузном периоде с артериальной гипертензией, принимавших лозартан в дозе 50 мг/сут в течение 4 недель, не было выявлено влияния терапии на почечный и системный уровни простагландинов.
Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении уровня норадреналина в плазме крови. У пациентов с артериальной гипертензией лозартан в дозах до 150 мг/сут не вызывал клинически значимых изменений уровня триглицеридов натощак, общего холестерина и холестерина-ЛПВП. В тех же дозах лозартан не оказывал влияния на уровень глюкозы в крови натощак.
В целом, лозартан вызывал уменьшение сывороточного уровня мочевой кислоты (как правило, менее 0.4 мг/дл), сохранявшееся в ходе длительной терапии. В контролируемых клинических исследованиях, в которые включались пациенты с артериальной гипертензией, случаев отмены препарата из-за увеличения уровня креатинина или калия сыворотки крови не зарегистрировано.
В 12-недельном параллельном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с левожелудочковой недостаточностью (II-IV функционального класса по классификации NYHA), большинство из которых получало диуретики и/или дигиталис, сравнивались эффекты лозартана калия в дозах 2.5, 10, 25 и 50 мг/сут. В дозах 25 мг и 50 мг/сут препарат оказывал положительные гемодинамические и нейрогормональные эффекты, которые наблюдались на протяжении всего исследования. Гемодинамические эффекты включали увеличение сердечного индекса и уменьшение давления заклинивания в легочных капиллярах, а также уменьшение ОПСС, среднего системного АД и ЧСС. Частота возникновения артериальной гипотензии у данных пациентов зависела от дозы препарата. Нейрогормональные эффекты проявлялись в виде снижения уровня альдостерона и норадреналина в крови.
У пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка лозартан, часто в комбинации с гидрохлоротиазидом, уменьшает риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, что было доказано с помощью оценки комбинированной частоты развития инсульта и инфаркта миокарда, а также показателя сердечно-сосудистой смертности у данной категории пациентов.
Гидрохлоротиазид
Механизм антигипертензивного действия тиазидов неизвестен. Тиазиды обычно не оказывают влияния на нормальный уровень АД.
Гидрохлоротиазид является диуретиком и антигипертензивным средством. Он воздействует на реабсорбцию электролитов в дистальных канальцах почек. Гидрохлоротиазид приблизительно в равной степени увеличивает экскрецию натрия и хлора. Натрийурез может сопровождаться небольшой потерей ионов калия и бикарбоната.
При приеме внутрь диуретический эффект начинается через 2 ч, достигает максимума в среднем через 4 ч и продолжается от 6 до 12 ч.
Показания к применению
— артериальная гипертензия (у пациентов, которым показана комбинированная терапия);
— снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка.
Лекарственное взаимодействие
Лозартан
В клинических исследованиях фармакокинетики не было выявлено клинически значимого взаимодействия лозартана с гидрохлоротиазидом, дигоксином, варфарином, циметидином, фенобарбиталом, кетоконазолом и эритромицином. По имеющимся сообщениям рифампицин и флуконазол снижают уровень активного метаболита. Клинические последствия взаимодействия с данными препаратами не изучены.
Сочетание лозартана, как и других средств, блокирующих ангиотензин II или его эффекты, с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид), калийсодержащими добавками или солями калия может приводить к увеличению уровня калия в сыворотке крови.
НПВС (в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2) могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных препаратов. Поэтому гипотензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II может ослабляться при одновременном применении с НПВС (в т.ч. ингибиторами ЦОГ-2).
У некоторых пациентов с нарушениями функции почек, получавших терапию НПВС, (включая ингибиторы ЦОГ-2), лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек. Данные эффекты обычно обратимы.
Гидрохлоротиазид
При одновременном применении тиазидных диуретиков с барбитуратами, опиоидными анальгетиками, этанолом возможно повышение риска развития ортостатической артериальной гипотензии.
При одновременном применении может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств (для приема внутрь и инсулина).
При применении гидрохлоротиазида с другими антигипертензивными средствами наблюдается аддитивный эффект.
В присутствии анионных обменных смол всасывание гидрохлоротиазида нарушается. Колестирамин или колестипол в разовых дозах связывают гидрохлоротиазид и уменьшают его всасывание из ЖКТ на 85% и 43% соответственно.
Применение кортикостероидов, АКТГ приводит к выраженному снижению уровня электролитов, в частности может вызывать гипокалиемию.
Возможно снижение выраженности ответа на введение прессорных аминов (например, эпинефрина).
Возможно усиление действия миорелаксантов недеполяризующего типа действия (например, тубокурарина).
Диуретики снижают почечный клиренс лития и повышают риск возникновения его токсического действия; комбинированное применение диуретиков и препаратов лития не рекомендуется.
В некоторых случаях прием НПВС (в т.ч. селективных ингибиторов ЦОГ-2), может снижать диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффекты диуретиков.
Режим дозирования
Гизаар® можно принимать независимо от приема пищи.
При артериальной гипертензии назначают 1 таб. 1 раз/сут. Пациентам без адекватного терапевтического ответа на прием 1 таб. препарата Гизаар® 50/12.5 мг в течение 2-4 недель дозу препарата Гизаар® 50/12.5 мг можно увеличить до 2 таб. 1 раз/сут. При отсутствии терапевтического эффекта доза препарата Гизаар® 50/12.5 мг может быть увеличена до 2 таб. 1 раз/сут. Максимальная доза - 2 таб. препарата Гизаар® 50/12.5 мг 1 раз/сут. Как правило, антигипертензивный эффект достигается в течение 3-х недель после начала терапии.
Подбор начальной дозы Гизаара для пациентов пожилого возраста не требуется.
С целью снижения риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка стандартная начальная доза лозартана составляет 50 мг 1 раз/сут. Пациентам, у которых не удается достичь целевых значений уровня АД на фоне приема лозартана 50 мг/сут, требуется подбор терапии путем комбинации лозартана с низкими дозами гидрохлоротиазида (12.5 мг), и, в случае необходимости, следует увеличить дозу лозартана до 100 мг в сочетании с гидрохлоротиазидом в дозе 12.5 мг/сут, в дальнейшем - увеличить дозу до 2 таб. Гизаара 50 мг/12.5 мг (всего 100 мг лозартана и 25 мг гидрохлоротиазида 1 раз/сут).
Показания при беременности
Применение препарата Гизаар® противопоказано при беременности.
Применение препаратов, оказывающих непосредственное влияние на ренин-ангиотензиновую систему, во II и III триместрах беременности может причинить вред развивающемуся плоду и даже вызвать его гибель. Сразу после того как установлена беременность прием Гизаара следует прекратить.
Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения Гизаара при беременности не проводилось.
В экспериментальных исследованиях на животных показано, что применение лозартана может оказывать тератогенное действие и вызывать гибель плода и новорожденного, что вероятно связано с влиянием данного активного вещества на ренин-ангиотензиновую систему.
У плода человека перфузия почек, которая зависит от развития ренин-ангиотензиновой системы, начинается во II триместре; таким образом, риск нарушения развития и гибели плода повышается при применении Гизаара во II или III триместрах беременности.
Тиазиды проникают через плацентарный барьер и определяются в крови пуповины. Рутинное использование диуретиков у беременных здоровых женщин не рекомендуется, т.к. это повышает риск развития у плода таких неблагоприятных явлений как эмбриональная желтуха и желтуха новорожденных, а у матери - тромбоцитопении. Диуретики не предотвращают развитие токсикоза беременности, при этом отсутствуют какие-либо убедительные данные о том, что они оказывают положительный эффект на течение токсикоза.
Нет данных о том, что лозартан выделяется с грудным молоком. Однако известно, что тиазиды выделяются с грудным молоком. В связи с риском развития неблагоприятных явлений у грудных детей во всех случаях врач должен принимать взвешенное решение о приеме препарата в период грудного вскармливания с учетом важности терапии для матери.
Особые указания
Гизаар® можно назначать в сочетании с другими антигипертензивными средствами.
Лозартан
Имеются сообщения о том, что у ряда больных, принимавших препарат, в связи с подавлением функции ренин-ангиотензиновой системы наблюдались изменения функции почек, включая почечную недостаточность; эти изменения носили обратимый характер и исчезали после отмены терапии.
Другие средства, воздействующие на ренин-ангиотензиновую систему, могут приводить к повышению содержания мочевины и креатинина в крови у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии и стенозом артерии единственной почки Подобные эффекты отмечались на фоне приема лозартана; данные изменения функции почек были обратимы и исчезали после отмены терапии.
Гидрохлоротиазид
Как и в случае приема любых антигипертензивных средств, у части пациентов может наблюдаться симптоматическая артериальная гипотензия. Пациентам требуется наблюдение с целью своевременного выявления клинических признаков нарушения водно-электролитного баланса, например, обезвоживания, гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза, гипомагниемии или гипокалиемии, которые могут развиться на фоне интеркуррентной диареи или рвоты. У таких пациентов необходим контроль уровня электролитов сыворотки крови.
Терапия тиазидами может приводить к нарушению толерантности к глюкозе. В ряде случаев может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств (в т.ч. инсулина).
Тиазиды способны уменьшать выведение кальция с мочой и вызывать эпизодическое и незначительное повышение уровня кальция сыворотки крови. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе.
В связи с влиянием тиазидов на метаболизм кальция, их прием может искажать результаты исследования функции паращитовидных желез, поэтому перед исследованием функций паращитовидных желез тиазидный диуретик следует отменить.
Повышение уровня холестерина и триглицеридов крови также может быть связано с терапией тиазидными диуретиками.
У некоторых пациентов прием тиазидных диуретиков может приводить к гиперурикемии и/или развитию подагры. Поскольку лозартан уменьшает уровень мочевой кислоты, его комбинация с гидрохлоротиазидом уменьшает выраженность гиперурикемии, вызванной диуретиком.
У пациентов, получающих тиазиды, реакции повышенной чувствительности могут наблюдаться даже в случае отсутствия указаний на наличие аллергии или бронхиальной астмы в анамнезе. Имеются сообщения о развитии обострения или прогрессировании СКВ на фоне приема тиазидных диуретиков.
При анализе всей популяции пациентов, включенных в исследование LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension - Воздействие лозартана на уменьшение частоты конечных точек у пациентов с артериальной гипертензией, n=9193), лечение лозартаном сопровождалось уменьшением риска достижения первичной комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, инсульт и инфаркт миокарда) на 13% (p=0.021) по сравнению с атенололом. Однако пациенты негроидной расы, получавшие атенолол, имели меньший риск развития событий первичной комбинированной конечной точки по сравнению с чернокожими пациентами, принимавшими лозартан (p=0.03).
Использование в педиатрии
Эффективность и безопасность применения препарата у детей в возрасте до 18 лет не установлена.