Фармакологическое действие
Антигипертензивный препарат, ингибитор АПФ. Рамиприл - активное вещество препарата - в печени преобразуется в активный метаболит рамиприлат. Рамиприлат подавляет активность АПФ, вызывая расширение сосудов и снижение АД, особенно при артериальной гипертензии. Подавление активности АПФ повышает активность ренина в плазме, снижает уровни ангиотензина II и альдостерона. Рамиприл действует на АПФ, циркулирующий в крови и находящийся в тканях. Показано, что ингибиторы АПФ влияют на калликреин-кинин-простагландиновую систему, этим обусловлены их фармакологические эффекты и развитие некоторых побочных эффектов.
Гипотензивный эффект начинается через 1-2 ч после приема препарата, максимальный эффект развивается в течение З-6 ч и продолжается не менее 24 ч. При неоднократном приеме максимальный антигипертензивный эффект достигается в течение 3-4 недель.
При выраженной недиабетической или диабетической нефропатии рамиприл замедляет прогрессирование нарушений функций почек и развития конечных стадий почечной недостаточности, при которых требуется трансплантация почки или диализ. У больных с риском недиабетической или диабетической нефропатии рамиприл снижает уровень альбуминурии.
При профилактическом применении у больных с высоким риском сердечно-сосудистых нарушений, связанных с имеющимся сердечно-сосудистым заболеванием (например, выраженного поражения коронарных артерий, инсульта или наличия в анамнезе заболеваний периферических артерий), с сахарным диабетом и при наличии хотя бы одного фактора риска (микроальбуминурия, артериальная гипертензия, высокий уровень общего Хс, низкий уровень Хс-ЛПВП, курение), рамиприл значительно снижает частоту инфаркта миокарда, инсульта, а также смертность от сердечно-сосудистых нарушений. Препарат также способствует снижению общей смертности, в некоторых случаях устраняет необходимость реваскуляризации, замедляет развитие и прогрессирование сердечной недостаточности. Рамиприл значительно снижает частоту микроальбуминурии и риск развития нефропатии у пациентов с сахарным диабетом и не страдающих сахарным диабетом.
Перечисленные выше эффекты могут наблюдаться у больных гипертензией или при нормальном АД.
Показания к применению
— артериальная гипертензия: в качестве монотерапии или в сочетании с другими антигипертензивными средствами (например, диуретиками или блокаторами кальциевых каналов);
— сердечная недостаточность (в качестве дополнения к терапии диуретиками, а также диуретиками в комбинации с сердечными гликозидами);
— клинически выраженная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда у пациентов со стабильной гемодинамикой;
— выраженная недиабетическая или диабетическая нефропатия, а также ее начальные стадии;
— профилактика нарушений кровообращения миокарда и головного мозга (инфаркта миокарда, инсульта или смерти от сердечно-сосудистых нарушений), а также снижение потребности в процедурах реваскуляризации в группах высокого риска при сердечно-сосудистых заболеваниях (например, при выраженной патологии коронарных сосудов с инфарктом миокарда в анамнезе);
— с целью уменьшения риска летального исхода при инфаркте миокарда, сосудистых нарушениях у пациентов с сахарным диабетом при наличии хотя бы одного дополнительного фактора риска.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении Хартила с аллопуринолом, иммунодепрессантами, кортикостероидами, прокаинамидом, цитостатиками и другими средствами, вызывающими изменение состава крови (дискразию) повышается риск нарушений со стороны системы кроветворения.
При одновременном назначении Хартила с гипогликемическими препаратами (инсулин или производные сульфонилмочевины) возможно чрезмерное снижение уровня глюкозы в крови. Считается, что ингибиторы АПФ повышают чувствительность тканей к инсулину.
При одновременном применении антигипертензивных препаратов (в т.ч. диуретики, блокаторы кальциевых каналов) и других средств, обладающих гипотензивным эффектом (например, нитраты, трициклические антидепрессанты и анестетики) возможно усиление антигипертензивного эффекта.
Бета-адреноблокаторы оказывают относительно небольшой аддитивный эффект в отношении антигипертензивного эффекта ингибиторов АПФ. Такая комбинация более обоснована при артериальной гипертензии с высоким содержанием ренина. Однако применение фиксированных комбинаций ингибитора АПФ с бета-адреноблокаторами не рекомендуется.
При одновременном применении с солями калия, калийсберегающими диуретиками, гепарином возможно повышение содержания калия в сыворотке крови. Одновременное применение препарата Хартил и солей калия не рекомендуется.
Ингибиторы АПФ (включая, по-видимому, рамиприл) уменьшают экскрецию лития. В результате этого повышается концентрация лития в плазме крови и возрастает риск его кардио- и нефротоксического действия.
При одновременном применении НПВС, эстрогены могут уменьшать эффективность ингибиторов АПФ (в т.ч. рамиприла).
Мембраны с высокой проницаемостью и сульфат декстрана: Имеются сообщения об угрожающих жизни анафилактоидных реакциях, иногда переходящих в шок, у пациентов, получавших ингибиторы АПФ в период проведения гемодиализа с применением высокопроницаемых полиакрилонитрильных мембран. Аналогичные реакции также отмечались у пациентов, которым проводился аферез ЛПНП сульфатом декстрана.
При одновременной десенсибилизирующей терапии ядом перепончатокрылых с целью профилактики или лечения аллергической реакции на укус насекомых (например, пчел и ос) ингибиторы АПФ могут вызвать тяжелую, угрожающую жизни анафилактоидную реакцию. Поэтому рамиприл нельзя назначать пациентам, получающим десенсибилизирующую терапию.
Рамиприл может усиливать действие этанола.
Прием избыточных количеств солей натрия может снизить антигипертензивный эффект рамиприла.
Режим дозирования
Таблетки следует проглатывать целиком, запивая большим количеством жидкости (примерно 1 стакан). Препарат можно принимать независимо от времени приема пищи. Дозу следует устанавливать индивидуально, с учетом терапевтического эффекта и переносимости.
При артериальной гипертензии рекомендуемая начальная доза – 2.5 мг 1 раз/сут. В зависимости от терапевтического эффекта дозу можно повысить, удваивая ежедневную дозу каждые 2-3 нед. Поддерживающая доза составляет, как правило, 2.5-5 мг/сут. Максимальная суточная доза - 10 мг.
Если потребуются дозы более 5 мг, то вместо дальнейшего повышения следует рассмотреть возможность сочетания Хартила с другими антигипертензивными препаратами, например, диуретиками или блокаторами кальциевых каналов.
При сердечной недостаточности рекомендуемая начальная доза составляет 1.25 мг 1 раз/сут. В зависимости от терапевтического эффекта дозу можно повысить, удваивая ежедневную дозу каждые 2-3 недели. При необходимости приема более 2.5 мг рамиприла суточную дозу можно принимать в 1-2 приема. Максимальная суточная доза - 10 мг.
После перенесенного инфаркта миокарда через 2-9 дней рекомендуемая начальная доза - в зависимости от состояния пациента и давности инфаркта миокарда - составляет 1.25 мг или 2.5 мг 2 раза/сут. В зависимости от реакции пациента начальную дозу можно удвоить до 2.5 мг 2 раза/сут или до 5 мг 2 раза/сут. Максимальная суточная доза составляет 10 мг. При непереносимости препарата следует снизить повышенные дозы.
Существует лишь ограниченный опыт применения препарата Хартил при тяжелой сердечней недостаточности (IV ФК по классификации NYHA) после инфаркта миокарда.
При выраженной недиабетической или диабетической нефропатии, а также в ее начальных стадиях рекомендуемая начальная доза составляет 1.25 мг 1 раз/сут. В зависимости от терапевтического эффекта и переносимости дозу можно повысить, удваивая суточную дозу каждые 2-3 недели. Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 5 мг. Рекомендуемые дозы для пациентов, ранее получавших диуретики, описаны ниже.
С целью профилактики инфаркта миокарда, инсульта или риска летального исхода вследствие сердечно-сосудистых нарушений рекомендуемая начальная доза составляет 2.5 мг 1 раз/сут. В зависимости от переносимости препарата дозу медленно повышают: через 1 неделю после начала приема препарата дозу следует увеличить в 2 раза по сравнению с исходной. Эту дозу следует вновь увеличить в 2 раза через 3 недели приема до обычной рекомендуемой поддерживающей дозы 10 мг/сут.
У пациентов пожилого возраста, у больных, получающих диуретики и/или страдающих сердечной недостаточностью, а также при нарушениях функций печени и почек дозу следует подбирать индивидуально с учетом реакции на лечение.
При почечной недостаточности средней степени тяжести (КК 20-50 мл/мин/1.73 м2) начальная доза препарата обычно составляет 1.25 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза - 5 мг.
Если КК не измерен, то его можно вычислить по уровню сывороточного креатинина с применением уравнения Кокрофта: для мужчин - КК (мл/мин) = [масса тела в кг х (140 - возраст)/72 х креатинин сыворотки (мг/дл)];
для женщин - результат вычислений по предыдущему уравнению (для мужчин) умножить на 0.85.
При нарушениях функции печени с одинаковой частотой возможно усиление и ослабление эффекта препарата Хартил. Поэтому на ранних стадиях лечения препаратом пациентам с нарушениями функции печени требуется тщательное медицинское наблюдение. Максимальная суточная доза в таких случаях не должна превышать 2.5 мг.
У больных, получающих диуретики,следует рассмотреть возможность их временной отмены или хотя бы снижения дозы не менее чем на 2-3 дня (или на больший срок в зависимости от продолжительности действия диуретиков) до начала приема препарата Хартил. Для больных, получавших диуретики, обычная начальная доза составляет 1.25 мг.
При выраженных нарушениях водно-электролитного баланса, а также при тяжелой артериальной гипертензии и в случаях, когда значительное снижение АД может быть опасным (например, при стенозе коронарных или мозговых артерий), препарат следует назначать в более низких начальных дозах, например, 1.25 мг/сут.
Показания при беременности
Хартил противопоказан к применению при беременности, поэтому перед началом лечения следует исключить беременность. Если прием ингибиторов АПФ необходим, то следует избегать беременности. В случае планируемой беременности пациентка должна прекратить прием ингибиторов АПФ и заменить их другими антигипертензивными препаратами. Если беременность наступила во время приема рамиприла, то его следует как можно скорее (во всяком случае до окончания I триместра) заменить препаратом, не содержащим ингибитор АПФ, во избежание поражения плода.
При необходимости применения Хартила в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
В экспериментальных исследованиях показано, что рамиприл снижает маточно-плацентарное кровообращение. Не обнаружено каких-либо тератогенных эффектов. Ни у самцов, ни у самок животных (крысы, кролики, обезьяны) фертильность не снижалась. Ингибиторы АПФ потенциально опасны для плода и новорожденного, поскольку также влияют на ренин-ангиотензиновую систему тканей. Пери- и постнатальные исследования на животных выявили расширение почечных лоханок у потомства после введения рамиприла матери.
Особые указания
Во время лечения Хартилом необходим регулярный медицинский контроль. Дегидратацию, гиповолемию, снижение числа эритроцитов следует по возможности скорректировать до начала приема препарата (учитывая риск перегрузки объемом при сердечной недостаточности). Если указанные выше нарушения носят тяжелый характер, то не следует начинать или продолжать лечение Хартилом до принятия соответствующих мер, предупреждающих излишнее падение АД и нарушение функции почек.
Необходима осторожность при применении препарата Хартил в следующих случаях: тяжелая первично злокачественная гипертензия; сердечная недостаточность (особенно в случае одновременного применения других антигипертензивных препаратов); после приема диуретиков; угрожающий или выраженный дефицит жидкости и электролитов; гемодинамически значимый стеноз почечной артерии, гемодинамически значимые нарушения притока к левому желудочку и оттока из него (например, аортальный или митральный стеноз) в связи с риском чрезмерного снижения АД с последующим нарушением функции почек.
Существует лишь ограниченный опыт применения рамиприла у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 20 мл/мин/1.73 м2 поверхности тела) и у пациентов во время диализа.
Чрезмерный гипотензивный эффект чаще наблюдается после приема первоначальной дозы или первого повышения дозы; однако он также может развиться после самого первого приема или первого приема повышенной дозы диуретика, назначенного в сочетании с рамиприлом.
Обычно чрезмерное снижение АД, иногда прогрессирующее до состояния шока, развивается у следующих пациентов: с тяжелой первично злокачественной гипертензией; с сердечной недостаточностью, особенно тяжелой, а также в условиях сочетанного применения других антигипертензивных средств; после приема диуретиков; с дефицитом жидкости и натрия (вследствие недостаточного приема жидкости или соли, а также, например, при диарее или повышенном потоотделении с недостаточным восполнением количеств жидкости и соли); с гемодинамически значимым стенозом почечной артерии.
Нарушения кровообращения органов, связанные со стенозом сосудов, могут усилиться во время приема рамиприла.
Прием рамиприла обычно можно продолжать после нормализации артериальной гипотензии и восстановления необходимого уровня АД, а также водно-электролитного баланса.
Пациенты, у которых чрезмерное снижение АД может быть опасным (например, клинически значимый стеноз коронарных или мозговых артерий), также нуждаются в тщательном наблюдении во время приема препарата. Для выявления случаев чрезмерного снижения АД и принятия соответствующих мер необходимо многократное измерение АД после приема первой дозы, а также после повышения дозы. Больные должны находиться под наблюдением, пока можно ожидать дальнейшего снижения АД. То же касается введения самой первой дозы и первой повышенной дозы диуретиков, принимаемых в сочетании с рамиприлом. В случае чрезмерного снижения АД больного следует уложить и приподнять нижние конечности; могут также потребоваться введение жидкости и другие меры.
Следует тщательно контролировать функцию почек, особенно на протяжении первых нескольких недель приема препарата.
Особенно тщательное наблюдение требуется больным с поражением почечных сосудов (например, клинически незначимым стенозом почечной артерии или гемодинамически значимым стенозом одной почечной артерии), нарушением функции почек, а также после трансплантации почки.
Гипокалиемия чаще встречается при нарушении функции почек (например, при диабетической нефропатии) или при сочетанном приеме с калийсберегающими диуретиками.
У пациентов с нормальной функцией почек гиперкалиемия возникает редко, однако может развиваться даже при наличии почечной недостаточности легкой степени.
Следует регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови. Контроль должен быть более частым у пациентов со сниженной функцией почек и очень частым во время приема калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона) или солей калия. Уровень натрия в сыворотке крови следует также регулярно проверять у больных, принимающих диуретики одновременно с препаратом Хартил.
Следует также регулярно проверять количество лейкоцитов во избежание развития лейкопении. Контроль должен быть более частым в начале терапии и у пациентов, принадлежащих к любой группе риска развития побочных эффектов.
При развитии ангионевротического отека прием препарата Хартил следует немедленно прекратить, применение любого другого ингибитора АПФ противопоказано.
Кашель, возникающий на фоне приема препарат, часто усиливается ночью и в положении лежа, чаще наблюдается у женщин и некурящих пациентов. Этот кашель всегда исчезает при прерывании приема Хартила, иногда может прекратиться при переводе пациента на другой ингибитор АПФ.
Побочные реакции со стороны системы кроветворения более вероятны у пациентов с нарушенной функцией почек и сопутствующим коллагенозом (например, системной красной волчанкой и склеродермией), а также в случае применения других препаратов, действующих на кроветворение и иммунную систему.
При возникновении крапивницы и бронхоспазма пациенту требуется немедленная консультация врача.
Имеются сообщения об угрожающих жизни анафилактоидных реакциях, иногда переходящих в шок, у пациентов, получавших ингибиторы АПФ в период проведения гемодиализа с применением высокопроницаемых полиакрилонитрильных мембран. Аналогичные реакции также отмечались у пациентов, которым проводился аферез ЛПНП сульфатом декстрана.
При одновременной десенсибилизирующей терапии ядом перепончатокрылых с целью профилактики или лечения аллергической реакции на укус насекомых (например, пчел и ос) ингибиторы АПФ могут вызвать тяжелую, угрожающую жизни анафилактоидную реакцию. Поэтому рамиприл нельзя назначать пациентам, получающим десенсибилизирующую терапию.
При непереносимости лактозы следует учитывать что в 1 таблетке Хартила 1.25 мг содержитася 79.5 мг лактозы; в таблетке 2.5 мг - 158.8 мг, в таблетке 5 мг - 96.47 мг, в таблетке 10 мг - 193.2 мг.
Использование в педиатрии
Существует лишь ограниченный опыт применения рамиприла у детей.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Снижение АД может повлиять на время реакции пациента и способность к концентрации внимания. Это особенно проявляется в начале периода терапии или после приема алкоголя.
Степень ограничения или запрета на вождение транспорта и работу с механизмами врач определяет для каждого пациента индивидуально.