Фармакологическое действие
Антиангинальный препарат. Механизм действия заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС.
Воздействие на сердце заключается в специфическом воздействии на синусовый узел. Ивабрадин не влияет ни на время внутрипредсердного, предсердно-желудочкового или внутрижелудочкового проведения, ни на сократительную способность миокарда, ни на желудочковую реполяризацию.
Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih каналами сетчатки глаза, сходными с If каналами сердца. В определенных условиях (например, быстрые изменения освещенности) ивабрадин частично ингибирует электрический импульс Ih, что иногда у некоторых пациентов приводит к возникновению световых ощущений. Эти световые ощущения (фосфены) описываются как кратковременное ощущение повышенной яркости на ограниченной части поля зрения.
Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина у человека является специфическое, дозозависимое снижение ЧСС. Анализ зависимости величины снижения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг 2 раза/сут и выявил тенденцию к достижению эффекта плато, что снижает риск развития тяжелой брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин).
При назначении препарата в рекомендуемых дозах урежение ЧСС составляет примерно 10 уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.
Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость (не вызывает отрицательный инотропный эффект) или процесс реполяризации желудочков. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрпредсердным проводящим путям, а также на интервалы QT. У пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса 30-45%) было продемонстрировано, что ивабрадин не влияет на фракцию выброса левого желудочка.
Антиангинальное и противоишемическое действие Кораксана изучалось в ходе 5 двойных слепых рандомизированных исследований (3 плацебо-контролируемых исследования и 2 сравнительных исследования с атенололом и амлодипином). Всего в этих исследованиях принимали участие 4 111 пациентов со стабильной стенокардией, 2617 из них получали ивабрадин.
Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза/сут оказывал благоприятное влияние на все показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7.5 мг 2 раза/сут. В частности, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 мг до 7.5 мг 2 раза/сут был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 мин уже через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза/сут, при этом после дополнительного 3-месячного приема ивабрадина в дозе 7.5 мг 2 раза/сут отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 сек. В данном исследовании антиангинальная и противоишемическая эффективность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность Кораксана при применении в дозах 5 мг и 7.5 мг 2 раза/сут наблюдалась в течение указанных исследований по параметрам тестирования с физической нагрузкой (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%. При приеме ивабрадина 2 раза/сут обеспечивается равномерная эффективность действия в течение 24 ч.
В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 889 пациентов, при приеме ивабрадина в комбинации с атенололом 50 мг 1 раз/сут, был показан его дополнительный эффект на параметры теста переносимости физической нагрузки при минимальной активности препарата (через 12 ч после перорального приема).
В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 725 пациентов не было выявлено дополнительной эффективности ивабрадина по сравнению с амлодипином при самой низкой активности препарата (12 ч после перорального приема дозы), при этом дополнительная эффективность была показана при пиковой активности препарата (через 3-4 ч после перорального приема дозы).
В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3- и 4-месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития фармакологической толерантности отсутствовали, а после внезапного прекращения лечения синдрома отмены не отмечалось. Антиангинальные и противоишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС × систолическое АД), причем как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на величину АД и ОПСС было ничтожно малым и клинически незначимым.
Устойчивое снижение ЧСС было продемонстрировано у пациентов, которые получали ивабрадин как минимум в течение 1 года (n=713). Никакого влияния на метаболизм глюкозы или липидов при этом не наблюдалось.
Антиангинальная и противоишемическая эффективность ивабрадина сохранялась у пациентов с сахарным диабетом (n=457), профиль безопасности при этом был аналогичен профилю безопасности всей популяции.
Было проведено крупное исследование BEAUTIFUL с участием 10917 пациентов с коронарной болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ<40%), получавших оптимальную исходную терапию, включавшую бета-адреноблокаторы у 86.9% пациентов. Основным критерием эффективности было сочетание сердечно-сосудистой смертности, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу нового случая или ухудшения сердечной недостаточности. Исследование не показало разницы в достижении первичного композитного критерия в группе ивабрадина и в группе плацебо (относительный риск ивабрадин/плацебо 1 при p=0.945) и в исходно выделенной подгруппе пациентов с ЧСС > 70 уд./мин (относительный риск 1 при р=0.17). В этой подгруппе ивабрадин снижал частоту госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда на 36% (р=0.001) и частоту коронарной реваскуляризации на 30% (р=0.016).
При апостериорном анализе подгруппы пациентов с симптомами стенокардии при рандомизации (n=1507) было отмечено снижение относительного риска наступления первичной конечной точки на 24% у пациентов, леченных ивабрадином (р=0.05). Основной вклад в это вносило значительное снижение уровня госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда на 42% (р=0.021). Данное снижение риска госпитализации по поводу острого фатального и нефатального инфаркта миокарда было еще больше (73%, р=0.002) у пациентов со стенокардией напряжения и ЧСС >70 уд./мин.
Показания к применению
Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии у пациентов коронарной болезнью сердца с нормальным синусовым ритмом:
— при непереносимости или противопоказаниях к применению бета-адреноблокаторов;
— в комбинации с бета-адреноблокаторами у пациентов, состояние которых недостаточно контролируется приемом оптимальной дозы бета-адреноблокатора.
Лекарственное взаимодействие
При совместном применении с препаратом Кораксан® лекарственных средств, увеличивающих интервал QT, таких как: препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон); препараты, не предназначенные для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (пимозид, зипрасидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин в/в), возможно развитие чрезмерной брадикардии. Данные комбинации не рекомендуются, однако при необходимости совместного применения следует проводить тщательный контроль состояния сердечно-сосудистой системы.
Ивабрадин метаболизируется в печени при участии CYP3A4 и является очень слабым ингибитором этого изофермента. Ивабрадин не влияет на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов изофермента CYP3A4 (слабых, умеренных и сильных ингибиторов). В то же время ингибиторы и индукторы CYP3A4 вступают во взаимодействие с ивабрадином и оказывают клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Было установлено, что ингибиторы CYP3A4 повышают, а индукторы CYP3A4 уменьшают концентрацию ивабрадина в плазме. Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови повышает риск развития выраженной брадикардии.
При одновременном применении с сильными ингибиторами цитохрома P450, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотиками макролидами (кларитромицин, эритромицин пероральный, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир), нефазодоном, кетоконазолом (200 мг 1 раз/сут) или джозамицином (1 г 2 раза/сут) повышается средняя концентрация ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз. Такие комбинации противопоказаны.
Специальные исследования взаимодействия, проводившиеся с участием здоровых добровольцев и пациентов, показали, что одновременное применение ивабрадина с лекарственными препаратами, уменьшающими ЧСС, являющимися умеренными ингибиторами CYP3A4, - дилтиаземом или верапамилом, приводило к увеличению AUC ивабрадина в 2-3 раза, а также к дополнительному снижению ЧСС на 5 уд/мин. Данные комбинации не рекомендуются.
Комбинированный прием ивабрадина с другими умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, с флуконазолом) возможен при начальной дозе 2.5 мг 2 раза/сут и при условии, что ЧСС в покое составляет более 60 уд./мин, под контролем ЧСС.
При употреблении грейпфрутового сока на фоне применения Кораксана отмечалось повышение концентрации ивабрадина в крови в 2 раза. В период лечения ивабрадином потребление грейпфрутового сока следует уменьшить.
Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, барбитураты, фенитоин и растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), при совместном применении с Кораксаном могут привести к снижению концентрации в крови и активности ивабрадина; при этом может потребоваться коррекция дозы ивабрадина. Было показано, что прием ивабрадина в дозе 10 мг 2 раза/сут в комбинации с препаратами зверобоя продырявленного приводит к сокращению AUC ивабрадина в 2 раза. Поэтому во время лечения Кораксаном необходимо сократить потребление препаратов зверобоя продырявленного.
По результатам специальных исследований фармакологического взаимодействия следующие лекарственные препараты не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина
При совместном применении было продемонстрировано отсутствие клинически выраженного эффекта на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина: ингибиторы протонового насоса (омепразол, лансопразол), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин), блокаторов кальциевых каналов - производных дигидропиридина (амлодипин, лацидипин), дигоксина и варфарина. Показано, что ивабрадин не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.
В клиническом исследовании III фазы отсутствовали специальные ограничения для применения указанных ниже лекарственных средств, поэтому считается, что их назначение в комбинации с ивабрадином является безопасным: ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, диуретики, нитраты короткого и пролонгированного действия, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, фибраты, ингибиторы протонового насоса, пероральные гипогликемические средства, ацетилсалициловая кислота и другие антитромботические средства.
Исследования лекарственного взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.
Режим дозирования
Средняя рекомендуемая начальная доза препарата Кораксан® составляет 10 мг/сут (по 5 мг 2 раза/сут). В зависимости от терапевтического эффекта через 3-4 недели применения препарата доза может быть повышена до 15 мг/сут (по 7.5 мг 2 раза/сут).
Если на фоне терапии величина ЧСС снижается до значений менее 50 уд./мин или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, усталость или артериальная гипотензия), необходимо подобрать более низкую дозу препарата, вплоть до 5 мг/сут (по 2.5 мг 2 раза/сут). Если при снижении дозы Кораксана величина ЧСС не нормализуется и остается на уровне менее 50 уд./мин, то препарат следует отменить.
Таблетки следует принимать 2 раза/сут утром и вечером во время еды.
Применение Кораксана у пациентов 75 лет и старше изучалось у ограниченного количества пациентов, поэтому для данной возрастной группы рекомендуется начинать лечение с начальной дозы 2.5 мг (1/2 таб. по 5 мг) 2 раза/сут. В дальнейшем возможно увеличение суточной дозы в зависимости от состояния пациента.
У пациентов с нарушениями функции почек и КК >15 мл/мин коррекции дозы не требуется. Клинические данные о применении препарата при КК <15 мл/мин отсутствуют, поэтому препарат следует назначать с осторожностью данной категории пациентов.
Не требуется какого-либо изменения режима дозирования препарата при легкой печеночной недостаточности. Следует соблюдать осторожность при умеренной печеночной недостаточности. При тяжелой печеночной недостаточности прием препарата противопоказан, поскольку у данной группы пациентов исследования не проводились и его прием может вызвать резкое увеличение концентрации ивабрадина в крови.
Кораксан® не рекомендуется применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет, поскольку эффективность и безопасность его применения у данной категории пациентов не изучалась.
Показания при беременности
Кораксан® противопоказан к применению при беременности. На данный момент отсутствуют какие-либо данные, относящиеся к применению Кораксана у беременных. В экспериментальных исследованиях влияния на репродуктивную функцию у животных были продемонстрированы эмбриотоксические и тератогенные эффекты препарата; показано отсутствие влияния на фертильность у самок и самцов крыс. Потенциальный риск влияния на репродуктивную функцию у человека не установлен.
В экспериментальных исследованиях установлено, что ивабрадин выделяется с грудным молоком. В этой связи применение препарата Кораксан® в период лактации (грудного вскармливания) противопоказано.
Особые указания
Кораксан® не эффективен для лечения или профилактики сердечных аритмий. Его эффективность падает на фоне развития тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой пароксизмальной тахикардии). Назначение Кораксана не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий или другими типами аритмий, связанных со снижением функции синусового узла.
При терапии Кораксаном рекомендуется проводить регулярный контроль состояния пациента на предмет развития фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). При клинических показаниях (например, при осложненной стенокардии, учащенном сердцебиении, нерегулярности сердечного ритма) следует регулярно контролировать ЭКГ.
Кораксан® не рекомендуется назначать пациентам с АV-блокадой II степени.
Не следует назначать терапию ивабрадином пациентам, у которых перед началом лечения ЧСС в состоянии покоя составляет менее 60 уд./мин.
Применение Кораксана совместно с блокаторами кальциевых каналов, замедляющими ЧСС (верапамил или дилтиазем), не рекомендуется.
При совместном применении Кораксана с нитратами, блокаторами кальциевых каналов дигидропиридинового ряда (такими как амлодипин) никакого влияния на безопасность терапии выявлено не было. Нарастания эффективности при комбинированном лечении Кораксаном и дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов не выявлено.
Перед назначением Кораксана пациент должен быть обследован на наличие хронической сердечной недостаточности. При наличии хронической сердечной недостаточности III и IV функционального класса по классификация NYHA Кораксан® противопоказан. Из-за недостаточного количества обследованных пациентов препарат следует назначать с осторожностью при хронической сердечной недостаточности I и II функционального класса по классификации NYHA.
Не рекомендуется назначать препарат сразу после перенесенного инсульта, т.к. отсутствуют данные по его применению в данный период.
Кораксан® действует на функцию сетчатки глаза. В настоящее время нет каких-либо доказательств токсического действия ивабрадина на сетчатку, но последствия длительного применения Кораксана (более 1 года) в отношении сетчатки на сегодняшний день не известны. При возникновении не описанных в инструкции нарушений зрительных функций необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема Кораксана. Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с пигментным ретинитом.
Из-за недостаточного количества клинических данных Кораксан® следует назначать с осторожностью пациентам с мягкой и умеренной степенью артериальной гипотензии. Назначение ивабрадина противопоказано пациентам с тяжелой артериальной гипотензией (АД< 90/50 мм рт.ст.).
При фармакологической кардиоверсии у пациентов, получающих ивабрадин, не было выявлено риска развития чрезмерной брадикардии при восстановлении синусового ритма. Тем не менее, из-за отсутствия достаточного количества данных, при возможности отсрочить электрическую кардиоверсию, прием препарата Кораксан® следует прекратить за 24 ч до ее проведения.
Пациентам с врожденным синдромом удлинения интервала QT, а также пациентам, принимающим препараты, удлиняющие интервал QT, не следует назначать Кораксан®. Если такая комбинация необходима, следует проводить тщательный мониторинг работы сердца.
В состав препарата входит лактоза, поэтому пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы lapp или нарушением всасывания глюкозы и галактозы не следует назначать Кораксан®.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В специальном исследовании с участием здоровых добровольцев было показано, что применение Кораксана не влияет на способность к управлению автомобилем и другими механизмами. Однако в связи с возможностью появления временных световых ощущений, в основном, в виде фосфенов, пациенту следует проявлять осторожность при вождении автотранспорта и управлении механизмами, особенно в условиях, когда могут произойти внезапные изменения освещенности, особенно при вождении в ночное время.
Доклинические данные о безопасности
Исследования токсичности в отношении репродуктивной системы не выявили влияния ивабрадина на фертильность самцов и самок крыс. Когда во время вынашивания в период органогенеза животные получали препарат в дозах, близких к терапевтическим, это приводило к более частому развитию дефектов сердца у плода крыс и небольшому количеству случаев развития плодов с эктродактилией у кроликов.
При пероральном введении собакам ивабрадина (в дозах 2, 7 или 24 мг/кг/сут) в течение одного года, наблюдались обратимые изменения функции сетчатки, которые, однако, не сопровождались нарушениями зрительных структур. Эти данные совпадают с фармакологическим эффектом ивабрадина, которое связано с его взаимодействием с Ih каналами сетчатки глаза, сходными с If каналами синусового узла.
Другие долгосрочные исследования повторного применения и исследования канцерогенности не выявили никаких клинически релевантных изменений.
Оценка риска для окружающей среды
Оценка риска ивабрадина для окружающей среды проводилась в соответствии с Европейскими руководящими указаниями. Результаты этих оценок говорят об отсутствии риска ивабрадина для окружающей среды и о том, что ивабрадин не представляет собой угрозы для окружающей среды.