Фармакологическое действие
Даптомицин является антибактериальным препаратом нового класса антибиотиков природного происхождения - циклических липопептидов.
Активен только в отношении грамположительных бактерий. Даптомицин сохраняет активность в отношении антибиотикорезистентных грамположительных бактерий, включая культуры, стойкие к метициллину, ванкомицину и линезолиду.
Механизм действия даптомицина отличается от любых других антибиотиков. Даптомицин связывается с клеточными мембранами бактерий и вызывает быструю деполяризацию мембранного потенциала клеток как в фазе роста, так и в стационарной фазе. Потеря мембранного потенциала вызывает ингибирование синтеза белка, ДНК и РНК, вследствие этого происходит гибель бактериальной клетки.
Механизм развития резистентности к даптомицину не установлен. Снижение чувствительности к даптомицину, также как и к другим антибактериальным препаратам, наблюдалось при применении у пациентов с тяжелыми, трудно поддающимися лечению инфекциями и/или при применении в течение длительного периода времени. В частности, были зафиксированы случаи отсутствия ответа на лечение у пациентов с инфекциями, вызванными Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis или Enterococcus faecium, включая пациентов с бактериемией, что было связано с селекцией микроорганизмов со сниженной чувствительностью или выраженной резистентностью к даптомицину.
Поскольку данные о структуре антибиотикорезистентности различаются в зависимости от географического района и меняются с течением времени, рекомендуется учитывать локальную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций.
При возникновении сомнений в эффективности препарата, по крайней мере в отношении некоторых типов возбудителей (с учетом локальной антибиотикорезистентности), рекомендуется проконсультироваться с квалифицированным специалистом.
В группу высокочувствительных микроорганизмов, для которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) даптомицина согласно Европейскому комитету по определению чувствительности к антибиотикам (EUCAST) составляет ≤ 1 мг/л, входят: Staphylococcus aureus*, Staphylococcus haemolyticus, коагулазо-негативные стафилококки, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis*, Streptococcus pyogenes*, стрептококки группы G, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. (*отмечены виды, активность препарата в отношении которых, продемонстрированная в клинических исследованиях, рассматривалась как удовлетворительная). В группу резистентных микроорганизмов, для которых МИК даптомицина (согласно EUCAST) составляет >1 мг/л, входят природно-устойчивые грамотрицательные микроорганизмы.
Показания к применению
— бактериемия, вызванная Staphylococcus aureus и другими грамположительными бактериями, в т.ч. правосторонний инфекционный эндокардит;
— осложненные инфекции кожи и подкожных тканей, вызванные грамположительными бактериями.
Лекарственное взаимодействие
Даптомицин не влияет на метаболизм, опосредованный изоферментами системы цитохрома Р450 (CYP450).
Изучены лекарственные взаимодействия Кубицина с азтреонамом, тобрамицином, варфарином, симвастатином и пробенецидом. Кубицин не влияет на биодоступность азтреонама, варфарина и пробенецида. Хотя небольшие изменения фармакокинетики даптомицина и тобрамицина наблюдались при одновременном применении Кубицина в дозе 2 мг/кг, эти изменения не были статистически значимыми. Взаимодействие между даптомицином и тобрамицином при утвержденной дозе Кубицина неизвестно. Следует соблюдать осторожность при применении Кубицина совместно с тобрамицином.
Опыт совместного применения Кубицина и варфарина ограничен. Исследования Кубицина с другими антикоагулянтами, кроме варфарина, не проводились. В первые несколько дней после начала терапии Кубицином у пациентов, получающих Кубицин и варфарин, следует проводить мониторинг антикоагулянтной активности.
Опыт одновременного применения даптомицина с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать миопатию (например, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы), ограничен. Однако в некоторых случаях отмечены повышение уровня КФК и проявление рабдомиолиза у пациентов, принимающих одно из этих лекарственных средств на фоне терапии Кубицином. Рекомендовано, если это возможно, временно прекратить применение лекарственных средств, способных вызвать миопатию в период лечения Кубицином, если только польза от сопутствующего применения не превышает риск. Если одновременного применения избежать невозможно, следует контролировать уровень КФК чаще 1 раза в неделю, и пациенты должны внимательно следить за любыми признаками или симптомами, которые могут свидетельствовать о миопатии. Клинические данные относительно общего применения Кубицина с ингибитороми ГМГ-КоА-редуктазы ограничены, поэтому пациентам, которые применяют Кубицин, необходимо временно прекратить применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.
Даптомицин выводится преимущественно путем почечной фильтрации, поэтому его плазменные уровни могут повышаться при одновременном применении препаратов, уменьшающих почечную фильтрацию (например, НПВС и ингибиторы ЦОГ-2). Кроме того, при одновременном применении возможно фармакодинамическое взаимодействие через аддитивные эффекты на почки. Поэтому рекомендована осторожность при применении даптомицина с любым другим лекарственным средством, способным уменьшать почечную фильтрацию.
Установлено, что клинически значимые концентрации даптомицина в плазме вызывают значительное, зависящее от концентрации, ошибочное удлинение протромбинового времени (ПВ) и повышение MHO в случае, когда для анализа используются некоторые рекомбинантные тромбопластиновые реагенты. Возможность ошибочной оценки повышенного показателя ПВ/МНО из-за взаимодействия с рекомбинантным тромбопластиновым реагентом может быть минимизирована путем забора проб для ПВ или MHO во время минимума концентрации даптомицина в плазме. Тем не менее, даже минимальная концентрация даптомицина может быть достаточной, чтобы вызвать взаимодействие.
Фармацевтическая несовместимость
Кубицин несовместим с растворителями, содержащими глюкозу.
Режим дозирования
Кубицин вводят путем в/в инфузии в течение, как минимум, 30 мин.
При бактериемии, включая инфекционный эндокардит, рекомендуемая доза для взрослых составляет 6 мг/кг 1 раз/сут в течение 2-6 недель по усмотрению лечащего врача.
При осложненных инфекциях кожи и подкожных тканей рекомендуемая доза для взрослых составляет 4 мг/кг 1 раз/сут в течение 7-14 сут или до устранения инфекции.
Нельзя применять Кубицин чаще 1 раза/сут. Рекомендуется контролировать уровень КФК до начала лечения и в дальнейшем - через регулярные интервалы (по крайней мере, еженедельно).
С связи с недостаточностью клинических данных Кубицин должен применяться у пациентов с любой степенью почечной недостаточности (КК <80 мл/мин) только если ожидаемая эффективность лечения превышает потенциальный риск.
У пациентов с КК ≥30 мл/мин коррекции дозы препарата не требуется. У пациентов с КК <30 мл/мин или больных, получающих гемодиализ или непрерывный амбулаторный перитонеальный диализ, требуется коррекция интервала введения Кубицина. Таким пациентам рекомендованные разовые дозы - 6 мг/кг при бактериемии и 4 мг/кг при осложненных инфекциях кожи и подкожных тканей - должны вводиться каждые 48 ч (данная коррекция интервала дозирования, не была изучена в клинических исследованиях и основана на данных фармакокинетического моделирования). Пациентам с терминальной стадией заболевания почек, находящимся на гемодиализе Кубицин следует вводить после проведения гемодиализа в тот же день.
У пациентов с нарушением функции почек рекомендуется контролировать функцию почек и уровень КФК чаще, чем 1 раз в неделю.
У пациентов с легким и умеренными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата не требуется.
Поскольку у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) эффективность и безопасность применения даптомицина не изучалась, следует соблюдать осторожность при назначении Кубицина у данной категории больных.
Пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) при отсутствии тяжелых нарушений функции почек коррекция дозы не требуется. Поскольку опыт применения Кубицина у пациентов пожилого возраста ограничен, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории больных.
Поскольку эффективность и безопасность Кубицина у детей и подростков не установлена, препарат не рекомедуется применять у данной категории пациентов.
Правила приготовления и введения раствора Кубицина
1. Для получения раствора для в/в введения с концентрацией даптомицина 50 мг/мл содержимое флакона растворяют в 10.0 мл 0.9% раствора натрия хлорида или стерильной воды для инъекций.
Приготовление раствора Кубицина проводят в асептических условиях.
Необходимо удалить отщелкивающуюся цветную крышку для обнаружения центральной части резиновой пробки. 10 мл 0.9% раствора натрия хлорида или стерильной воды для инъекций вводят во флакон через центр резиновой пробки, направляя иглу к стенке флакона. Флакон необходимо осторожно вращать для обеспечения полного растворения препарата, после чего оставить его на 10 мин. Затем флакон осторожно встряхивают в течение 5 мин до получения необходимого прозрачного восстановленного раствора. Во избежание вспенивания препарата флакон нельзя встряхивать интенсивно. Полное растворение лиофилизата обычно происходит в течение 15 мин.
До введения Кубицина следует визуально проконтролировать качество растворения препарата и цвет раствора. Раствор Кубицина должен быть от бледно-желтого до светло-коричневого цвета. При изменении цвета или появлении нерастворившихся видимых частиц препарат использовать нельзя.
Восстановленный раствор препарата во флаконе стабилен в течение 12 ч при температуре 25°C или в течение 48 ч - при температуре от 2° до 8°C.
2. Полученный раствор Кубицина разводят 50 мл 0.9% раствора натрия хлорида и вводят в/в капельно течение 30 мин.
Химическая и физическая стабильность разведенного раствора в инфузионных мешках сохраняется в течение 12 ч при температуре 25°C или 48 ч при температуре от 2° до 8°C.
С микробиологической точки зрения разведенный раствор препарата для в/в введения следует использовать сразу после приготовления. Если приготовленный инфузионный раствор не использован немедленно, время хранения не должно превышать 48 ч при температуре от 2° до 8°C.
Суммарный срок хранения раствора даптомицина во флаконе и разведенного раствора препарата в инфузионном мешке не должен превышать 12 ч при температуре 25°C или 24 ч - при температуре от 2° до 8°C.
Нельзя смешивать Кубицин с глюкозосодержащими растворами.
Показания при беременности
Назначать Кубицин при беременности следует только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Нет достаточно данных о проникновении даптомицина в грудное молоко. При необходимости применения Кубицина в период лактации, необходимо на время применения препарата прекратить кормить грудью.
Особые указания
Кубицин активен только в отношении грамположительных бактерий. При лечении заболеваний, вызванных смешанными инфекциями, Кубицин следует назначать в составе комбинированной терапии.
Применение антибиотиков может обусловить развитие резистентных к препарату микроорганизмов. Если суперинфекция возникает в течение терапии, необходимо принять соответствующие меры.
При применении Кубицина сообщалось об анафилактических реакциях. В случае возникновения аллергической реакции на Кубицин его применение прекращается и назначается надлежащая терапия.
Клинические данные по применению Кубицина для лечения инфекционного эндокардита с поражением правых отделов сердца, вызванного Staphylococcus aureus, ограничены.
Эффективность Кубицина для пациентов с инфекциями протезированного клапана или инфекционным эндокардитом с поражением левых отделов сердца, вызванным Staphylococcus aureus, не установлена.
При применении практически всех антибактериальных препаратов, в т.ч. и Кубицина, отмечалось развитие диареи, вызванной Clostridium difficile. В случае развития диареи, вызванной Clostridium difficile на фоне применения Кубицина, лечение следует прекратить и при необходимости назначить соответствующую терапию.
Пациенты с глубоко локализованной инфекцией как можно быстрее должны получить необходимую хирургическую помощь (например, хирургическая обработка раны, удаление протезов, хирургическая замена клапана).
Пневмония
Клиническое изучение показало, что Кубицин не является эффективным при лечении пневмоний в связи со связыванием сурфактантом и последующей инактивацией.
КФК и миопатия
Имеются сообщения об увеличении в плазме уровня КФК, что ассоциируется с мышечными болями, слабостью и/или острым некрозом скелетных мышц в процессе лечения Кубицином.
Рекомендуется определять уровень плазменной КФК исходно и через регулярные интервалы (по крайней мере, 1 раз в неделю) в процессе лечения у всех пациентов. У пациентов с повышением КФК его уровень необходимо контролировать чаще, чем 1 раз в неделю.
У пациентов с высоким риском развития миопатии КФК следует контролировать чаще, чем 1 раз в неделю (например, каждые 2-3 дня в течение первых 2 недель лечения). Например, у пациентов с любой степенью почечной недостаточности (КК <80 мл/мин), в т.ч. находящихся на гемодиализе или на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе, а также у пациентов, принимающих другие лекарственные средства в связи с миопатией (например, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, фибраты и циклоспорин).
В ходе терапии у пациентов необходимо регулярно проверять наличие признаков или симптомов миопатии. Уровни КФК следует проверять каждые 2 дня у всех пациентов, у которых развились мышечная боль, болезненность, слабость или судороги неизвестной этиологии.
Прием Кубицина необходимо прекратить пациентам с невыясненными мышечными симптомами при росте уровня КФК выше, чем 1000 Ед/л (приблизительно в 5 раз выше нормы), или пациентам без указанных симптомов, у которых отмечали рост уровней КФК выше, чем 2000 Ед/л (≥10-кратного значения ВГН).
Невропатия
Необходимо тщательно контролировать у пациентов наличие признаков или симптомов невропатии в ходе терапии.
Эозинофильная пневмония
Известны случаи развития эозинофильной пневмонии у пациентов, получающих Кубицин. В известных случаях, ассоциируемых с Кубицином, у пациентов развивалась лихорадка, одышка с гипоксической дыхательной недостаточностью и легочный диффузный инфильтрат. Пациенты, у которых появятся признаки и симптомы в период применения Кубицина, должны пройти медицинское обследование, включая, если это целесообразно, бронхоальвеолярный лаваж, чтобы исключить другие причины (например, бактериальная инфекция, грибковая инфекция, инвазии, действие других лекарственных средств), а применение Кубицина должно быть немедленно прекращено. Рекомендуется начать лечение системными стероидами.
Стойкая или рецидивирующая бактериемия/эндокардит, вызванные Staphylococcus aureus
У пациентов со стойкой или рецидивирующей бактериемией/эндокардитом, вызванными Staphylococcus aureus, или при низком клиническом ответе, необходимо повторить посевы крови. Если посев крови на Staphylococcus aureus положительный, необходимо определить восприимчивость изолятов к минимальной ингибирующей концентрации (МИК), используя стандартизованную процедуру, также следует провести диагностическую оценку пациента, чтобы исключить "секвестрированные" очаги инфекции. Может потребоваться соответствующее хирургическое вмешательство и/или рассмотрение смены антибиотика.
Ожирение
Информация о безопасности и эффективности даптомицина для пациентов со значительным ожирением ограничена, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность. Однако в настоящее время нет доказательств необходимости уменьшения дозы у данной группы пациентов.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Специальные исследования по изучению влияния Кубицина на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с механизмами не проводились. На основании известных побочных эффектов можно заключить, что Кубицин, вероятно, не оказывает влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с механизмами.