Фармакологическое действие
Гиполипидемический препарат, производное статина, селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. ГМГ-КоА-редуктаза - фермент, который регулирует скорость преобразования ГМГ-КоА в мевалонат – предшественник стеролов, в т.ч. холестерина (Хс). У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, ненаследственной формой гиперхолестеринемии и смешанными дислипидемиями аторвастатин снижает концентрацию общего Хс, ЛПНП и аполипопротеина В (Апо В). Аторвастатин также снижает концентрацию ЛПОНП и триглицеридов (ТГ), а также несколько увеличивает содержание Хс-ЛПВП.
Аторвастатин снижает уровень Хс и липопротеидов в плазме крови путем угнетения ГМГ-КоА-редуктазы, синтеза Хс в печени и увеличения количества рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что сопровождается усилением захвата и катаболизма ЛПНП. Аторвастатин уменьшает продукцию ЛПНП, вызывает выраженное и продолжительное увеличение активности рецепторов ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая не поддается стандартной терапии гиполипидемическими средствами.
Первичным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе Хс и клиренсе ЛПНП. Снижение уровня Хс-ЛПНП коррелирует с дозой препарата и концентрацией его в организме.
Аторвастатин в дозе 10-80 мг снижал уровень общего Хс (на 30-46%), Хс-ЛПНП (на 41-61%), Апо В (на 34-50%) и ТГ (на 14-33%). Этот результат устойчив у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, приобретенной формой гиперхолестеринемии и смешанной формой гиперлипидемии, в т.ч. и у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом.
У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает уровень общего Хс, Хс-ЛПНП, Хс-ЛПОНП, Апо В, ТГ и несколько повышает уровень Хс-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает уровень Хс-ЛППП.
У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIа и IIb (по классификации Фредриксона) средний уровень повышения Хс-ЛПВП при применении аторвастатина в дозе 10-80 мг составлял 5.1-8.7% независимо от дозы. Кроме того, отмечалось значимое дозозависимое уменьшение соотношений общий Хс/Хс-ЛПВП и Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП. Применение аторвастатина снижает риск развития ишемии и смерти у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией (независимо от пола и возраста) прямо пропорционально уровню Хс-ЛПНП.
Гетерозиготная родственная гиперхолестеринемия в педиатрии
У мальчиков и девочек в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или тяжелой гиперхолестеринемией аторвастатин в дозе 10-20 мг 1 раз/сут существенно снижал уровень общего Хс, Хс-ЛПНП, ТГ и Апо В в плазме крови. При этом не было выявлено существенного влияния на рост и половое созревание у мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девочек. Безопасность и эффективность применения в дозах выше 20 мг для лечения детей не изучалась. Влияния продолжительности терапии аторвастатином в детстве на уменьшение заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлено.
Показания к применению
— первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и ненаследственная гиперхолестеринемия), комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона), гипертриглицеридемия (тип IV) и дисбеталипопротеинемия (тип III) в случаях, когда диета не обеспечивает надлежащего эффекта;
— гомозиготная семейная гиперхолестеринемия, когда диета и другие немедикаментозные методы не обеспечивают надлежащего эффекта;
— вторичная профилактика с целью снижения риска развития осложнений ИБС/атеросклероза и риска развития инфаркта миокарда, стенокардии, инсульта;
— у детей в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией – как вспомогательное средство в качестве дополнения к диете для снижения уровня общего Хс, Хс-ЛПНП и Апо В.
Лекарственное взаимодействие
Риск миопатии во время лечения другими препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, противогрибковых препаратов, относящихся к азолам, и никотиновой кислоты.
При одновременном применении антацидных препаратов в виде суспензии, содержащей магния гидроксид и алюминия гидроксид, концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась примерно на 35%, однако степень уменьшения уровня Хс-ЛПНП при этом не менялась.
Липромак-ЛФ не влияет на фармакокинетику антипирина, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами CYP450, не ожидается.
В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых лиц одновременный прием аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг приводил к увеличению биодоступности аторвастатина на 18%, что не имеет клинического значения.
При одновременном применении колестипола концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась примерно на 25%. Однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата в отдельности.
При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг Css дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20%. Пациентам, получающим дигоксин в сочетании с аторвастатином, требуется клинический контроль.
При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (500 мг 4 раза/сут) или кларитромицина (500 мг 2 раза/сут), которые являются ингибиторами изофермента CYP3А4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови.
При одновременном применении аторвастатина (10 мг 1 раз/сут) и азитромицина (500 мг 1 раз/сут) концентрация аторвастатина в плазме не менялась.
При одновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина не выявлено.
При одновременном применении аторвастатина и перорального контрацептива, содержащего норэтиндрон и этинилэстрадиол, наблюдалось значительное повышение AUC норэтиндрона и этинилэстрадиола примерно на 30% и 20% соответственно. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.
При изучении взаимодействия аторвастатина с варфарином симптомов клинически значимого взаимодействия не обнаружено.
При изучении взаимодействия аторвастатина с циметидином симптомов клинически значимого взаимодействия не обнаружено.
При одновременном применении аторвастатина с ингибиторами протеаз, которые являются ингибиторами CYP3А4, увеличивается концентрация аторвастатина в плазме крови.
Аторвастатин и метаболиты аторвастатина являются субстратами переносчика ОАТР1В1. Ингибиторы ОАТР1В1 (например, циклоспорин) способны повышать биодоступность аторвастатина. Одновременный прием аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5.2 мг/кг/сут приводил к 7.7 кратному увеличению биодоступности аторвастатина.
При одновременном применении аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) наблюдаются более высокие концентрациями аторвастатина в плазме.
При одновременном применении аторвастатина (в дозе от 20 мг до 40 мг) и итраконазола (200 мг) увеличивается AUC аторвастатина.
Грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYPЗА4 и могут повышать концентрации аторвастатина в плазме, особенно при избыточном употреблении грейпфрутового сока (более 1.2 л/сут).
При одновременном применении аторвастатина и индукторов изофермента CYP3А4 (например, эфавиренза, рифампицина) возможна различная степень снижения концентрации аторвастатина в плазме. Из-за двойственного механизма взаимодействия рифампицина (индукция изофермента CYP3А4 и ингибирование переносчика ОАТР1В1, обеспечивающего захват гепатоцитами), рекомендуется одновременное сочетанное назначение аторвастатина и рифампицина, т.к. назначение аторвастатина после применения рифампицина сопровождалось значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме.
Режим дозирования
Перед началом терапии препаратом Липромак-ЛФ следует определить уровень Хс в крови на фоне гиполипидемической диеты, назначить физические упражнения и провести мероприятия, направленные на снижение массы тела у пациентов с ожирением, а также провести лечение основных заболеваний. Во время лечения Липромаком-ЛФ пациентам следует придерживаться стандартной гипохолестеринемической диеты.
Препарат назначают в дозе 10-80 мг 1 раз/сут ежедневно, в любое, но в одно и то же время дня, независимо от приема пищи. Начальная и поддерживающая дозы могут быть подобраны индивидуально с учетом исходного уровня Хс-ЛПНП, целевого уровня показателей липидного обмена и эффективности терапии. Через 2-4 недели от начала лечения и/или коррекции дозы Липромака-ЛФ следует провести липидограмму и соответствующим образом скорректировать дозу.
При первичной гиперхолестеринемии и комбинированной (смешанной) гиперлипидемии в большинстве случаев достаточно назначить препарат в дозе 10 мг 1 раз/сут ежедневно. Эффект лечения развивается через 2 недели, максимальный эффект – через 4 недели. Положительные изменения поддерживаются путем продолжительного применения препарата.
При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии препарат назначают в дозе от 10 мг до 80 мг 1 раз/сут ежедневно, в любое время, независимо от приема пищи. Начальную и поддерживающую дозы устанавливают индивидуально. В большинстве случаев у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией терапевтический эффект достигается при дозе препарата 80 мг 1 раз/сут.
При гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии в педиатрии (пациенты в возрасте 10-17 лет) рекомендуется назначать Липромак-ЛФ в начальной дозе 10 мг 1 раз/сут ежедневно. Максимальная рекомендуемая доза составляет 20 мг 1 раз/сут ежедневно. Дозу устанавливают индивидуально с учетом целевого уровня показателей липидного обмена. Корригировать дозу можно с интервалом 4 недели и более. Дозы, превышающие 20 мг, у пациентов данной возрастной группы не изучали.
У пациентов с почечной недостаточностью и заболеваниями почек не требуется коррекции дозы препарата, т.к. функция почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или на степень снижения уровня Хс-ЛПНП в плазме крови.
Различий в безопасности и эффективности препарата в лечении гиперхолестеринемии у пациентов пожилого возраста и взрослых пациентов в возрасте до 60 лет нет.
Пациентам с нарушениями функции печени препарат назначают с осторожностью в связи с замедлением выведения аторвастатина из организма. Показан контроль клинических и лабораторных показателей, и при выявлении значительных патологических изменений дозу препарата следует уменьшить или прекратить лечение.
При необходимости одновременного применения препарата Липромак-ЛФ и ингибиторов изофермента CYP3А4 следует всегда начинать лечение с минимальной дозы (10 мг), обязательно контролировать липиды сыворотки крови до титрования дозы.
Если ингибиторы CYP3А4 назначены коротким курсом (например, короткий курс антибиотика, такого как кларитромицин), то можно временно отменить Липромак-ЛФ.
При одновременном применении с циклоспорином максимальная доза препарата Липромак-ЛФ составляет 10 мг; с кларитромицином - 20 мг; с итраконазолом - 40 мг.
Показания при беременности
Липромак-ЛФ противопоказан при беременности. Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Липромак-ЛФ можно назначать женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности у них очень низкая, а пациентка информирована о возможном риске для плода во время лечения.
Липромак-ЛФ противопоказан в период лактации. Неизвестно, выделяется ли аторвастатин с грудным молоком. Учитывая возможность нежелательных реакций у грудных детей, женщины, получающие препарат, должны прекратить грудное вскармливание.
Особые указания
Как и при применении других гиполипидемических средств того же класса, при лечении препаратом Липромак-ЛФ возможно умеренное (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН) повышение сывороточной активности печеночных трансаминаз.
До начала, через 6 недель и 12 недель после начала применения препарата или после увеличения дозы, а также во время всего курса лечения необходимо контролировать показатели функции печени. Функцию печени следует исследовать также при появлении клинических признаков поражения печени. В случае повышения уровня печеночных трансаминаз их активность следует контролировать до тех пор, пока она не нормализуется. Если повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена препарата.
У пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались миалгии. Диагноз миопатии следует предполагать у пациентов с распространенными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КФК. Терапию Липромаком-ЛФ следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК или при наличии подтвержденной или предполагаемой миопатии.
Возможно повышение риска миопатии при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, никотиновой кислоты или азольных противогрибковых препаратов. Назначая Липромак-ЛФ в комбинации с фибратами, эритромицином, иммунодепрессантами, азольными противогрибковыми препаратами или никотиновой кислотой в гиполипидемических дозах, следует тщательно взвесить ожидаемую пользу и риск лечения и регулярно наблюдать больных с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев лечения и в периоды повышения дозы любого препарата. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодическое определение активности КФК.
Аторвастатин способен вызвать повышение активности КФК. При применении аторвастатина, как и других препаратов этого класса, описаны редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Терапию препаратом Липромак-ЛФ следует временно прекратить или полностью отменить при появлении признаков возможной миопатии или наличии факторов риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, серьезная операция, травма, метаболические, эндокринные и электролитные нарушения и неконтролируемые судороги).
При применении аторвастатина в дозе 80 мг существует риск повторного геморрагического инсульта по сравнению с плацебо.
Следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.