Фармакологическое действие
Механизм терапевтического действия препарата полностью не изучен. Имипрамин, производное дибензоазепина, относится к группе трициклических антидепрессантов. Имипрамин подавляет в синапсах обратный захват норадреналина и серотонина, выделяемых при стимуляции нервов, и, тем самым, усиливает проведение норадренергических и серотонинергических импульсов. Имипрамин оказывает ингибиторное действие также на мускариновые и H1-гистаминовые рецепторы, и тем самым оказывает антихолинергическое и умеренное седативное действие.
Антидепрессивное действие развивается постепенно: Оптимального терапевтического эффекта можно ожидать через 2-4 (возможно 6-8) недели лечения.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
По данным доклинических исследований in vivo и in vitro, имипрамин не оказывает мутагенного или канцерогенного действия. Влияние препарата на фертильность неизвестно.
В доклинических исследованиях тератогенного действия у имипрамина не выявлено.
Показания к применению
— все формы депрессии (в том числе сопровождающиеся тревожностью): большая депрессия, депрессивная фаза биполярного расстройства, атипичная депрессия, депрессивные состояния, дистимия;
— панические атаки;
— ночной энурез у детей старше 6 лет (для кратковременной дополнительной терапии после исключения органического происхождения расстройства).
Лекарственное взаимодействие
Ингибиторы МАО: Сочетания с ингибиторами МАО следует избегать, поскольку два эти типа препаратов действуют синергически, и могут вызывать центральные и периферические норадренергические эффекты вплоть до токсического уровня (гипертонического криза, гиперпирексии, миоклонуса, возбуждения, судорог, делирия, комы).
Из соображений безопасности лечение имипрамином не следует начинать ранее, чем через 3 недели после прекращения лечения ингибиторами МАО (за исключением моклобемида, обратимого ингибитора МАО, для которого достаточно перерыва на 24 ч). Также следует обеспечить 3-недельный промежуток при переходе с терапии Мелипрамином на ингибиторы МАО. Прием нового препарата, как ингибитора МАО, так и Мелипрамина, следует начинать с низких доз, которые можно постепенно увеличивать при тщательном наблюдении за клиническим действием препаратов.
Ингибиторы ферментов печени: при одновременном назначении с имипрамином ингибиторы изофермента 2D6 цитохрома Р450 могут снижать его метаболизацию, и тем самым повышать уровни имипрамина в плазме. К ингибиторам этого типа относятся препараты, не являющиеся субстратами CYP2D6 (циметидин, метилфенидат), то также препараты, метаболизируемые этим ферментом (например, многие другие антидепрессанты, фенотиазины, антиаритмики класса 1с — пропафенон, флекаинид). Все антидепрессанты из группы СИОЗС являются, хотя и в различной степени, ингибиторами CYP2D6. Аналогично, следует соблюдать осторожность при сочетании имипрамина с такими препаратами, а также при переводе пациента с антидепрессантов из группы СИОЗС на имипрамин (и наоборот), особенно в отношении флуоксетина (учитывая длительный период полувыведения этого препарата). Трициклические антидепрессанты могут повышать в плазме уровни антипсихотических препаратов (конкуренция на уровне ферментов печени).
Пероральные контрацептивы, эстрогены: у женщин, принимавших пероральные контрацептивы или препараты эстрогенов одновременно с трициклическими антидепрессантами, описаны отдельные случаи снижения антидепрессивного действия и развития токсических эффектов антидепрессантов. Аналогично, при одновременном назначении этих препаратов требуется соблюдать осторожность, и при развитии токсических эффектов снижать дозу одного или другого препарата.
Индукторы ферментов печени (алкоголь, никотин, мепробамат, барбитураты, противоэпилептические препараты и др.) усиливают метаболизацию имипрамина и снижают его уровни в плазме и антидепрессивное действие.
Антихолинергические препараты (например, фенотиазины, противопаркинсонические препараты, антигистаминные препараты, атропин, биперидин) при одновременном назначении с имипрамином усиливают его антимускариновое действие и побочные эффекты (например, динамическую кишечную непроходимость). При сочетании с этими препаратами необходимо тщательно наблюдать за пациентом и подбирать дозы с осторожностью.
Препараты, подавляющие активность ЦНС: сочетание имипрамина с препаратами, подавляющими активность ЦНС (например, опиатами, бензодиазепинами, барбитуратами, общими анестетиками) и алкоголем значительно усиливает действие и побочные эффекты этих препаратов.
Антипсихотические препараты могут повышать уровни в плазме, и тем самым — действие и побочные эффекты трициклических антидепрессантов. Может потребоваться снизить дозы. Одновременное назначение с тиоридазином может вызывать тяжелые аритмии.
Препараты гормонов щитовидной железы могут усиливать антидепрессивное действие имипрамина, а также его побочное действие на сердечно-сосудистую систему, поэтому при их одновременном назначении необходима особая осторожность.
Блокаторы адренергических нейронов: имипрамин может снижать антигипертензивное действие одновременно назначаемых блокаторов адренергических нейронов (гуанетидина, бетанидина, резерпина, клонидина, альфа-метилдопы). При необходимости одновременно назначать препараты для лечения гипертонии рекомендуется выбирать антигипертензивные препараты других групп (например, диуретики, вазодилаторы, бета-блокаторы).
Симпатомиметики: имипрамин усиливает влияние симпатомиметиков (в основном адреналина, норадреналина, изопреналина, эфедрина, фенилэфрина) на сердечнососудистую систему.
Фенитоин: имипрамин снижает противосудорожное действие фенитоина.
Хинидин: чтобы избежать риска нарушений внутрисердечной проводимости и развития аритмий, трициклические антидепрессанты не следует применять в сочетании с противоаритмическими препаратами из группы хинидина.
Пероральные антикоагулянты: трициклические антидепрессанты снижают метаболизм пероральных антикоагулянтов и повышают T1/2. Поэтому риск кровотечений повышается, и рекомендуется обеспечить тщательные медицинские контроль и мониторирование уровня протромбина в плазме.
Противодиабетические препараты: уровни сахара в крови во время терапии имипрамином могут изменяться, поэтому в начале и в конце лечения, а также при изменениях дозы рекомендуется контролировать уровень сахара в крови.
Режим дозирования
Суточную дозу и режим лечения следует устанавливать индивидуально, в зависимости от характера и тяжести симптомов. Как и для других антидепрессантов, для достижения необходимого, терапевтического эффекта требуется 2-4 недели (возможно, 6-8 недель) лечения. Терапию следует начинать с низких доз, которые постепенно повышают до выявления минимальной эффективной и поддерживающей доз. У пожилых и у пациентов младше 18 лет подбор доз для достижения эффективной дозы требует особой осторожности.
Парентеральное назначение рекомендуется проводить только временно, в начале лечения, особенно при тяжелой ажитированной депрессии или при невозможности, по любым причинам, назначения препарата внутрь. Суточная доза не должна превышать 100 мг. Инъекцию следует проводить глубоко в мышцу.
Показания при беременности
Данные доклинических исследований
В доклинических исследованиях тератогенного действия у имипрамина не выявлено.
Исследования у человека
Беременность
Поскольку в некоторых случаях была выявлена возможная связь терапии трициклическими антидепрессантами и аномалиями развития плодов, применять эти препараты при беременности противопоказано.
Вскармливание грудью
Имипрамин выводится в женское молоко, поэтому применение этого препарата во время периода вскармливания грудью противопоказано.
Особые указания
Суицид/суицидальные мысли или ухудшение клинического состояния
Депрессия сопровождается повышенным риском появления суицидальных мыслей, самоповреждающего поведения и суицида (явлений, связанных с суицидом). Этот риск сохраняется до достижения достаточно выраженной ремиссии. Поскольку улучшение в первые несколько недель лечения или долее может не наступать, до достижения такого улучшения за пациентами следует тщательно наблюдать. Общий клинический опыт свидетельствует, что на ранних стадиях улучшения риск развития суицида может повышаться.
Другие психиатрические нарушения, при которых назначают Мелипрамин, также могут сопровождаться повышением риска развития явлений, связанных с суицидом. Кроме того, эти состояния могут сопутствовать большому депрессивному расстройству. Те же меры предосторожности, что и при большом депрессивном расстройстве, поэтому следует соблюдать и при лечении других психических заболеваний.
При наличии в анамнезе осложнений, связанных с суицидом, наличие значимых суицидальных мыслей до начала лечения сопровождается более высоким риском появления суицидальных мыслей или суицидальных попыток, поэтому требует во время лечения тщательного наблюдения. При мета-анализе плацебо-контролируемых клинических исследований применения антидепрессантов у взрослых больных с психическими нарушениями в группе моложе 25 лет выявлено повышение риска суицидального поведения на фоне терапии антидепрессантами по сравнению с плацебо.
При лекарственной терапии, особенно на ранних этапах и после изменения доз, необходимо тщательно наблюдать за пациентами, особенно из группы высокого риска. Пациентов (и ухаживающих за ними) следует предупредить о необходимости наблюдения за любыми клиническими признаками ухудшения состояния, суицидальными поведением или мыслями, необычными изменениями поведения, и о необходимости при появлении таких симптомов немедленно обращаться за медицинской консультацией.
Развития терапевтического эффекта не следует ожидать ранее, чем через 2-4 недели лечения. Аналогично другим антидепрессантам, позднее развитие терапевтического эффекта означает, что суицидальные тенденции у пациента немедленно устранены не будут, поэтому за пациентом до достижения значимого улучшения необходимо проводить тщательное медицинское наблюдение.
Лечение поддерживающей дозой препарата следует проводить не менее 6 месяцев. Лечение имипрамином следует прекращать постепенно, поскольку резкое прекращение приема препарата может стимулировать развитие симптомов отмены (тошноты, головной боли, недомогания, беспокойства, тревоги, нарушения сна, аритмии, экстрапирамидных симптомов), особенно у детей.
При биполярной депрессии имипрамин может вызывать развитие мании. Этот препарат не следует принимать в период эпизодов мании.
Аналогично другим трициклическим антидепрессантам, имипрамин снижает порог судорожной готовности, и при эпилепсии и наличии склонности к спастичности и эпилепсии в анамнезе необходимо обеспечить тщательное медицинское наблюдение и адекватную противосудорожную терапию.
Лечение мелипрамином повышает риск при проведении электросудорожной терапии, поэтому проводить его во время электросудорожной терапии не рекомендуется. Если трициклическими антидепрессантами лечат больных с паническими расстройствами, в первые дни терапии может развиваться парадоксальная реакция в виде усиления тревоги. Повышение ощущения тревоги обычно постепенно купируется самостоятельно в течение 1-2 недель, но при необходимости его можно лечить производными бензодиазепинов.
У больных психозами в начале лечения трициклическими антидепрессантами могут усиливаться беспокойство, тревожность и возбуждение.
Терапия имипрамином, оказывающим антихолинергическое действие, требует тщательного медицинского наблюдения при наличии глаукомы, гипертрофии простаты и тяжелых запоров, поскольку терапия может усиливать тяжесть этих симптомов. У больных, пользующихся контактными линзами, снижение выработки слезной жидкости и накопление слизистого отделяемого могут вызывать повреждение эпителия роговицы. При ИБС, нарушениях функции печени и почек, сахарном диабете (изменении уровня сахара в крови) терапию имипрамином следует назначать с осторожностью.
Особая осторожность необходима при лечении на фоне опухолей надпочечников (феохромоцитомы, нейробластомы), поскольку имипрамин может провоцировать развитие гипертонических кризов.
Лечение больных гипертиреозом и получающих препараты гормонов щитовидной железы требуется проводить под тщательным медицинским контролем, учитывая имеющийся в этой группе риск развития побочных эффектов со стороны сердца.
Учитывая потенциальное повышение риска развития аритмий и гипотонии во время общей анестезии, перед операциями анестезиолога следует предупредить о проведении терапии имипрамином.
В отдельных случаях терапии имипрамином описано развитие эозинофилии, лейкопении, агранулоцитоза, тромбоцитопении, пурпуры, поэтому необходимо регулярно проводить клинический анализ крови.
При длительной терапии имипрамином описано повышение частоты развития кариеса, поэтому необходимо регулярно обследовать зубы у стоматолога.
Побочные эффекты могут быть более тяжелыми у пожилых и у пациентов младшего возраста, поэтому, особенно в начале лечения, следует назначать менее высокие дозы.
Имипрамин вызывает фоточувствительность, поэтому во время лечения не рекомендуется находиться под ярким солнечным освещением.
На фоне предрасположенности и/или у пожилых имипрамин может вызывать антихолинергические (делириозные) психические нарушения, которые исчезают через несколько дней после прекращения лечения.
Мелипрамин для инъекций содержит натрия метабисульфит и безводный натрия сульфит, которые в редких случаях могут вызывать тяжелые реакции гиперчувствительности и бронхоспазм.
В течение терапии имипрамином запрещается принимать алкогольные напитки.
До и через регулярные интервалы во время терапии рекомендуется проверять следующие показатели:
— артериальное давление (особенно при нестабильной гемодинамике или гипотонии);
— показатели функции печени (особенно при поражениях печени);
— развернутый клинический анализ крови (немедленно — при лихорадке, ларингите, поскольку они могут свидетельствовать о развитии лейкопении и агранулоцитоза, в других случаях — в начале и регулярно во время терапии);
— ЭКГ (у пожилых пациентов и при наличии сердечно-сосудистых заболеваний).
Влияние на способность вождения транспортных средств и управлению
механизмами
Применение Мелипрамина сопровождается повышением риска несчастных случаев, поэтому вождение автомобиля и управление механизмами в начале лечения запрещено. Впоследствии объем и продолжительность ограничений должен определять врач на индивидуальной основе.