Фармакологическое действие
Иммунодепрессант. Представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Оказывает выраженное иммунодепрессивное действие, у животных увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы костного мозга, тонкого кишечника, легких. Циклоспорин подавляет развитие реакций клеточного типа, включая иммунитет в отношении аллотрансплантата, кожную гиперчувствительность замедленного типа, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, артрит, обусловленный адъювантом Фройнда, болезнь "трансплантат против хозяина" (БТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. На клеточном уровне циклоспорин подавляет образование и высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин-2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин блокирует лимфоциты в состоянии покоя в фазе G0 или G1, клеточного цикла и подавляет антиген-зависимое высвобождение лимфокинов активированными Т-лимфоцитами. Все полученные данные свидетельствуют о том, что циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков, он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов. Пациенты, получающие циклоспорин, в меньшей степени подвержены инфекциям, чем пациенты, получающие другие иммунодепрессанты.
Были проведены успешные операции по пересадке костного мозга и солидных органов у человека с применением циклоспорина для предупреждения и лечения отторжения и БТПХ. Положительные эффекты циклоспорина также были продемонстрированы при лечении различных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые.
Показания к применению
Трансплантация
Трансплантация солидных органов:
— предупреждение отторжения аллотрансплантатов почки, печени, сердца, легкого, поджелудочной железы, а также комбинированного сердечно-легочного трансплантата;
— лечение отторжения трансплантата у больных, ранее получавших другие иммунодепрессанты.
Трансплантация костного мозга:
— предупреждение отторжения трансплантата после пересадки костного мозга;
— предупреждение и лечение болезни "трансплантат против хозяина".
Показания, не связанные с трансплантацией
Эндогенный увеит:
— активный угрожающий зрению средний или задний увеит неинфекционной этиологии в случаях, когда традиционное лечение не оказало эффекта или в случаях развития тяжелых побочных эффектов;
— увеит Бехчета с повторными приступами воспаления с вовлечением сетчатки.
Нефротический синдром:
— стероидозависимый и стероидорезистентный идиопатический нефротический синдром (морфологически подтвержденная болезнь минимальных изменений или фокально-сегментарный гломерулосклероз) у взрослых и детей, когда традиционная терапия неэффективна или невозможна, если функция почек снижена не более чем на 50%;
— для индукции и поддержания ремиссии, а также
для поддержания ремиссии, вызванной стероидами, что позволяет их отменить.
Хронический полиартрит - ревматоидный артрит:
— тяжелый хронический полиартрит, когда традиционная терапия
неэффективна или невозможна;
Псориаз:
— тяжелые формы псориаза, когда традиционная терапия неэффективна или невозможна.
Атопический дерматит:
— тяжелые формы атопического дерматита, когда требуется системная терапия.
Лекарственное взаимодействие
Различные препараты могут повышать или снижать концентрацию циклоспорина в плазме или в крови за счет конкурентного подавления или индукции ферментов печени, принимающих участие в метаболизме и выведении циклоспорина, в частности изоферментов CYP3A4.
Когда нельзя избежать сопутствующего назначения препаратов, взаимодействующих с циклоспорином, следует соблюдать следующие рекомендации:
— у пациентов с трансплантатом: нужно проводить частое измерение уровней циклоспорина и при необходимости корректировать дозу Сандиммуна Неорала, особенно во время введения или отмены сопутствующего препарата;
— у пациентов, проходящих лечение по нетрансплантационным показаниям: при назначении сопутствующих препаратов, повышающих уровень циклоспорина в крови, регулярный контроль функции почек и тщательный мониторинг побочных эффектов, связанных с применением циклоспорина, могут быть более необходимыми, чем измерение уровня циклоспорина в крови.
Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина в плазме или в крови: антибиотики-макролиды (включая эритромицин, азитромицин и кларитромицин); кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол; дилтиазем, никардипин, верапамил, метоклопрамид; пероральные контрацептивы; даназол; метилпреднизолон (высокие дозы); аллопуринол; амиодарон; холевая кислота и ее производные; ингибиторы протеаз, иматиниб, колхицин, нефазодон.
Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина в плазме или в крови: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин; нафциллин, сульфадимидин в/в; рифампицин; октреотид; пробукол; орлистат; препараты зверобоя обыкновенного (Hypericum perforatum); тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.
Одновременное назначение циклоспорина и статинов: следует с осторожностью одновременно применять Сандиммун Неорал® и статины в связи с возможностью развития таких явлений, как напряжение мышц, появление мышечных болей, в частности, слабости, миозита и, в отдельных случаях, острого некроза скелетных мышц в случаях одновременного назначения циклоспорина и ловастатина, симвастатина, аторвастатина, правастатина и, реже, флувастатина. Терапия статинами может быть временно приостановлена или отменена у пациентов с симптомами миопатии или у пациентов с факторами риска развития тяжелых нарушений функции почек, включая вторичную почечную недостаточность, развившуюся вследствие рабдомиолиза.
Препараты, задерживающие калий в организме: следует также соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина с препаратами, препятствующими выведению калия (например, диуретики, предупреждающие выведение калия, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II), или с препаратами, содержащими калий, поскольку это может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке.
Пищевые взаимодействия: при одновременном применении с грейпфрутовым соком было обнаружено увеличение биодоступности циклоспорина.
Другие важные взаимодействия
При применении препаратов, которые, возможно, вызывают нефротоксический синергизм, необходимо тщательно контролировать показатели функции почек (уровень креатинина). В случае значительного ухудшения функции почек доза сопутствующего препарата должна быть уменьшена или назначено альтернативное лечение. Следует с осторожностью одновременно применять Сандиммун Неорал® и препараты, оказывающие нефротоксическое действие, например, аминогликозиды (включая гентамицин, тобрамицин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, ванкомицин, ко-тримоксазол; НПВС (в т.ч. диклофенак, напроксен, сулиндак); мелфалан, блокаторы гистаминовых H2-рецепторов (например, циметидин, ранитидин, метотрексат).
Одновременный прием с такролимусом повышает риск нефротоксичности, поэтому его следует избегать.
Установлено, что одновременное применение диклофенака и циклоспорина приводит к значительному росту биодоступности диклофенака с возможным развитием почечной недостаточности, которая носит обратимый характер. Наиболее вероятно, что этот рост вызван снижением высокого эффекта "первого прохождения" диклофенака.
Одновременное применение циклоспорина и НПВС, имеющих низкий эффект "первого прохождения" (например, ацетилсалициловая кислота), как правило, не связано с ростом их биодоступности. НПВС должны назначаться в дозах ниже, чем дозы, которые используются пациентами, не получающими циклоспорин.
Для реципиентов трансплантата имели место отдельные сообщения о значительном, но обратимом нарушении функции почек (с соответствующим увеличением креатинина в сыворотке крови) после одновременного применения производных фиброевой кислоты (например, безафибрат, фенофибрат). Поэтому необходимо тщательно следить за функцией почек у этих пациентов. В случае значительного ухудшения функции почек совместное применение препаратов должно быть исключено.
Одновременное применение нифедипина с циклоспорином может привести к увеличению случаев гиперплазии десен по сравнению с применением только циклоспорина. Следует избегать применения нифедипина у пациентов с гиперплазией десен, как побочным дейстием циклоспорина.
Циклоспорин может снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ-Ко-А редуктазы (статинов) и этопозида. У пациентов, получавших дигоксин, наблюдалась серьезная интоксикация наперстянкой в течение нескольких дней после начала терапии циклоспорином. Циклоспорин потенциально может усиливать такие токсические эффекты колхицина, как развитие миопатии и нейропатии, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Если применяется дигоксин, колхицин или ГМГ-Ко-А редуктаза (статины) одновременно с циклоспорином, необходимо проводить тщательный клинический мониторинг с целью раннего выявления проявлений токсичности и дальнейшего снижения дозы или отмены препарата.
После одновременного назначения циклоспорина и леркадипина значение AUC лерканидипина вырастает в 3 раза, значение AUC циклоспорина - на 21%. Поэтому следует соблюдать осторожность при совместном назначении циклоспорина с леркадипином.
Во время лечения циклоспорином вакцинация может оказаться менее эффективной; также необходимо избегать применения живых вакцин.
Циклоспорин является сильнодействующим ингибитором гликопротеина и может увеличить уровни в крови сопутствующих препаратов, являющихся субстратами гликопротеина, таких как алискирен. После одновременного применения циклоспорина и алискирена, Cmax алискирена была увеличена примерно в 2.5 раза, a AUC примерно в 5 раз. Тем не менее, фармакокинетический профиль циклоспорина существенно не изменился. Рекомендуется с осторожностью совместно применять циклоспорин и алискирен.
Повышение сывороточного креатинина наблюдалось в исследованиях при одновременном применении эверолимуса или сиролимуса и полных доз циклоспорина в виде микроэмульсии. Этот эффект часто носит обратимый характер при уменьшении доз циклоспорина. Эверолимус и сиролимус лишь незначительно влияют на фармакокинетику циклоспорина. Одновременное применение циклоспорина значительно увеличивает концентрацию эверолимуса и сиролимуса в крови.
Циклоспорин также может увеличивать плазменные уровни репаглинида, тем самым увеличивая риск возникновения гипогликемии.
При одновременном применении с босентаном циклоспорин увеличивает уровни босентана в плазме крови (примерно 2-кратное увеличение экспозиции босентана и снижение экспозиции циклоспорина на 35%).
Введение многократных доз амбрисентана и циклоспорина здоровым добровольцам приводило примерно к 2-кратному увеличение экспозиции амбрисентана, в то время как экспозиция циклоспорина была незначительно увеличена (примерно на 10%).
Значительное повышение экспозиции антибиотиков группы антрациклина (например, доксорубицина, митоксантрона, даунорубицина) наблюдалось у онкологических больных при одновременном внутривенном применении антибиотиков группы антрациклина и очень высоких доз циклоспорина.
Режим дозирования
Суточную дозу Сандиммуна Неорала всегда следует делить на 2 разовые дозы. Капсулы следует проглатывать целиком.
Капсулы Сандиммуна Неорала следует оставлять в блистерной упаковке, пока они не понадобятся. После вскрытия блистерной упаковки ощущается характерный запах.
Из-за значительных меж- и внутрииндивидуальных различий в абсорбции и выведении, а также из-за возможных фармакокинетических взаимодействий препарата дозы должны подбираться индивидуально в зависимости от клинического ответа и переносимости.
У пациентов с трансплантатом необходимо проводить регулярный мониторинг уровня циклоспорина в крови во избежание побочных эффектов, вызванных высоким уровнем циклоспорина, и для предотвращения отторжения органа в связи с низким уровнем циклоспорина. У пациентов, получавших лечение по нетрансплантационным показаниям, мониторинг уровня циклоспорина в крови не имеет большого значения, за исключением случаев неожиданных неудач лечения или возникновения рецидива, когда следует проверить, не является ли уровень слишком низким, что могло быть вызвано несоблюдением режима приема или нарушением условий абсорбции ЖКТ, или фармакокинетическими взаимодействиями.
Трансплантация солидных органов
Лечение Сандиммуном Неоралом следует начинать за 12 ч до операции в дозе от 10-15 мг/кг, разделенной на два приема. В течение 1-2 недель после операции препарат назначают ежедневно в той же дозе, после этого дозу постепенно снижают, под контролем концентрации циклоспорина в крови, до достижения поддерживающей дозы 2-6 мг/кг (в 2 приема).
Сандиммун Неорал® может применяться в комбинации с другими иммунодепрессантами - глюкокортикоидами, а также в составе комбинированной трехкомпонентной (Сандиммун Неорал® + глюкокортикоид + азатиоприн) или четырехкомпонентной (Сандиммун Неорал® + глюкокортикоид + азатиоприн + препараты моно- или поликлональных антител) терапии. В случае применения Сандиммуна Неорала в составе схем комбинированной терапии его доза может быть уменьшена уже на начальном этапе лечения (3-6 мг/кг/сут в 2 приема). Четырехкомпонентная схема применяется при лечении больных с высоким риском развития отторжения.
Трансплантация костного мозга
Начальную дозу следует вводить в день, предшествующий пересадке. В большинстве случаев предпочтительным является в/в введение циклоспорина (рекомендуемая доза составляет 3-5 мг/кг/сут). Инфузионное введение в этой же дозе продолжают в течение 2 недель после пересадки, затем переходят на пероральную поддерживающую терапию Сандиммуном Неоралом в суточной дозе около 12.5. мг/кг, разделенной на два приема. Поддерживающую терапию проводят не менее 3 месяцев (предпочтительно 6 месяцев), после чего дозу постепенно снижают до полной отмены в течение 1 года. Если Сандиммун Неорал® назначают и для начального этапа терапии, то рекомендованная суточная доза составляет 12.5-15 мг/кг (в 2 приема), начиная со дня, предшествующего пересадке.
При наличии заболеваний ЖКТ, приводящих к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозы Сандиммуна Неорала или применение в/в инфузий Сандиммуна.
У некоторых пациентов после отмены препарата Сандиммун Неорал® может возникнуть реакция "трансплантат против хозяина", которая обычно проходит после возобновления терапии. В таких случаях рекомендуется начальная пероральная дозовая нагрузка 10-12.5 мг/кг, а затем назначается перорально ежедневная поддерживающая доза, ранее признанная удовлетворительной. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабо выраженной форме следует применять Сандиммун Неорал® в низких дозах.
При применении Сандиммуна Неорала при любом из нетрансплантационных показаний следует придерживаться следующих общих правил:
— перед началом лечения должен быть установлен, по крайней мере при двух измерениях, надежный исходный уровень креатинина сыворотки, а функция почек должна оцениваться регулярно в течение терапии с целью коррекции дозы;
— единственным путем введения препарата является пероральный прием, а суточная доза должна быть принята в 2 раздельных приема;
— за исключением пациентов с опасным для зрения эндогенным увеитом, а также детей с нефротическим синдромом, общая суточная доза никогда не должна превышать 5 мг/кг;
— для поддерживающей терапии минимальная эффективная и хорошо переносимая доза должна определяться индивидуально;
— у пациентов, для которых в течение определенного срока не достигается адекватный ответ на терапию или эффективная доза не совместима с установленными требованиями безопасности, лечение Сандиммуном Неоралом должно быть прекращено.
Эндогенный увеит
Для индукции ремиссии препарат назначают внутрь в начальной дозе 5 мг/кг/сут в 2 приема до исчезновения признаков активного воспаления и улучшения остроты зрения. В случаях, трудно поддающихся лечению, доза может быть увеличена до 7 мг/кг/сут на непродолжительный период.
Если не удается контролировать ситуацию с помощью одного Сандиммуна Неорала, то для достижения начальной ремиссии или для купирования приступа воспаления можно присоединить системные ГКС (преднизолон в дозе 200-600 мкг/кг/сут, или другого ГКС в эквивалентной дозе). Если в течение 3 месяцев не достигается адекватный ответ на терапию, лечение Сандиммуном Неоралом должно быть прекращено.
В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно снижать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг/кг/сут.
Необходимо снизить дозу на 25-50% при повьппении уровня креатинина сьшоротки более чем на 30% от исходного значения. Если уменьшение дозы в течение месяца не дает эффекта, Сандиммун Неорал® следует отменить.
Нефротический синдром
Для индукции ремиссии рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг/кг для взрослых и 6 мг/кг для детей (в 2 приема) - при условии нормальной функции почек, не считая протеинурию. У пациентов с нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2.5 мг/кг/сут (креатинин сыворотки >200 мкмоль/л у взрослых и >140 мкмоль/л у детей является противопоказанием).
Если при применении одного Сандиммуна Неорала не удается достичь удовлетворительного эффекта, особенно у стероидорезистентных больных, то рекомендуется его комбинирование с низкими дозами пероральных ГКС.
Если после 3 месяцев лечения не удалось достичь улучшения, Сандиммун Неорал® следует отменить.
Дозы следует подбирать индивидуально, с учетом показателей эффективности (протеинурия) и безопасностью (креатинин сыворотки), но не следует превышать дозу 5 мг/кг/сут для взрослых и 6 мг/кг/сут для детей.
Для поддерживающей терапии дозу следует постепенно уменьшить до минимальной эффективной.
Если креатинин сьшоротки остается повышенным более чем на 30% от начальных значений, то необходимо снизить дозу на 25-50%.
Мониторинг функции почек
Необходимо обеспечить тщательный контроль состояния пациентов с нарушенной исходной функцией почек (креатинин сыворотки макс. 200/140 мкмоль/л у взрослых/детей: максимальная доза 2.5 мг/кг/сут). Из-за изменений функции почек, обусловленных нефротическим синдромом, у некоторых пациентов бывает трудно выявить нарушение функции почек, вызванное Сандиммуном Неоралом. Это объясняет тот факт, что в ряде случаев связанные с Сандиммуном Неоралом структурные изменения в почках наблюдались без повышения уровня креатинина сыворотки. Биопсия почки показана пациентам со стероидозависимой нефропатией минимальных изменений, которые получали поддерживающую терапию Сандиммуном Неоралом больше года.
Хронический полиартрит - ревматоидный артрит
В течение первых 6 недель лечения рекомендованная доза составляет 3 мг/кг/сут в 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточная доза может быть постепенно увеличена, если позволяет переносимость, но она не должна превышать 5 мг/кг. Для достижения полной эффективности может потребоваться до 12 недель терапии Сандиммуном Неоралом. У пациентов, для которых после 3 месяцев не достигается адекватный ответ на терапию, лечение Сандиммуном Неоралом должно быть прекращено.
Дозу для поддерживающей терапии необходимо титровать индивидуально до минимального эффективного уровня в зависимости от переносимости препарата.
Сандиммун Неорал® можно назначать в сочетании с низкими дозами ГКС и/или НПВС. Сандиммун Неорал® можно также сочетать с недельным курсом метотрексата в низких дозах у больных с неудовлетворительным ответом на монотерапию метотрексатом. Начальная доза Сандиммуна Неорала составляет 2.5 мг/кг/сут в 2 приема, при этом дозу можно повышать до уровня, лимитируемого переносимостью.
Псориаз
По причине вариабельности этого заболевания лечение должно быть подобрано индивидуально. Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 2.5 мг/кг/сут в 2 приема. При отсутствии улучшения после 1 месяца терапии суточная доза может быть постепенно увеличена, но не должна превышать 5 мг/кг. Если после 1 месяца лечения дозой 5 мг/кг/сут не достигается адекватный ответ на терапию или если эффективная доза не отвечает установленным параметрам безопасности, лечение Сандиммуном Неоралом должно быть прекращено.
Применение начальной дозы 5 мг/кг/сут оправдано у пациентов, состояние которых требует быстрого улучшения. Если после 6 месяцев лечения не наступает рецидив, то Сандиммун Неорал® следует постепенно отменить. После отмены препарата риск рецидива очень высок. Следующий рецидив следует лечить повторным назначением Сандиммуна Неорала в предыдущей эффективной дозе. Некоторым больным требуется длительная поддерживающая терапия. Для поддерживающей терапии дозы должны подбираться индивидуально, на минимальном эффективном уровне и не должны превышать 5 мг/кг/сут.
Атопический дерматит
По причине вариабельности этого состояния лечение должно быть подобрано индивидуально. Рекомендуемая начальная доза составляет 2.5-5 мг/кг/сут в 2 приема. Если начальная доза 2.5 мг/кг/сут не позволяет достичь удовлетворительного ответа в течение 2 недель, то суточную дозу можно быстро увеличить до максимальной - 5 мг/кг. В очень тяжелых случаях быстрый и адекватный контроль заболевания можно достичь, применяя начальную дозу 5 мг/кг/сут. Если доза 5 мг/кг/сут не позволяет достичь удовлетворительного эффекта в течение 1 месяца, то лечение должно быть прекращено. При достижении удовлетворительного эффекта дозу нужно постепенно снижать и, если возможно, Сандиммун Неорал® следует отменить. В случае возникновения рецидива можно провести повторный курс Сандиммуна Неорала.
Несмотря на то, что курс лечения продолжительностью 8 недель может быть достаточным для очищения кожных покровов, было показано, что терапия длительностью до 1 года эффективна и хорошо переносится, при условии обязательного мониторирования всех необходимых показателей.
Наличие почечной недостаточности не имеет значительного клинического влияния на фармакокинетику. Однако из-за нефротоксического потенциала циклоспорина рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции почек. Не следует назначать циклоспорин пациентам с нарушениями функции почек по показаниям, не связанным с трансплантацией, за исключением пациентов с нефротическим синдромом. У пациентов с нефротическим синдромом с нарушениями функции почек начальная доза не должна превышать 2.5 мг/кг/сут.
Мониторинг функции почек
Поскольку Сандиммун Неорал® может привести к ухудшению функции почек, перед началом лечения нужно измерить по крайней мере 2 раза исходный уровень креатинина сыворотки и клиренс креатинина, которые должны указывать на нормальную функцию почек. В первый месяц лечения креатинин сыворотки следует контролировать 1 раз в неделю, затем - раз в месяц. Более частый контроль необходим при увеличении дозы Сандиммуна Неорала.
При временном увеличении креатинина на 20-30% от начального уровня, следует исключить непочечную причину этого увеличения путем неоднократного контроля.
Мониторинг артериального давления
Если во время лечения Сандиммуном Неоралом не удается контролировать артериальную гипертензию с помощью соответствующей терапии, дозу Сандиммуна Неорала следует снизить или, при необходимости, отменить препарат.
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени может потребоваться уменьшение дозы для сохранения показателей крови в пределах рекомендуемого диапазона.
Детям Сандиммун Неорал® назначают в тех же дозах, что и взрослым. Существует опыт применения у детей препарата в более высоких дозах, чем у взрослых. Применение Сандиммуна Неорала у детей по нетрансплантационным показаниям не рекомендуется за исключением случая нефротического синдрома.
Опыт применения Сандиммуна Неорала у пациентов пожилого возраста ограничен; после применения препарата в рекомендованных дозах не сообщалось о каких-либо специфических нарушениях.
При проведении клинических исследований лечения ревматоидного артрита с применением циклоспорина 17.5% пациентов были в возрасте 65 лет и более. У этих пациентов чаще наблюдалась склонность к повышению показателей систолического давления в ответ на проведение терапии, а также повышение концентрации креатинина в сыворотке на > 50% по сравнению с нормальными показателями после курса терапии длительностью от 3 до 4 месяцев.
Клинические исследования с Сандиммуном Неоралом среди реципиентов трансплантата и пациентов с псориазом не включали достаточное количество участников в возрасте 65 лет или старше для того, чтобы сделать любые выводы относительно того, отличается ли их ответ от ответа участников младшего возраста. В общем, выбор дозы у пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью, учитывая более частое снижение функции печени, почек или сердца, наличие сопутствующего заболевания или сопутствующей терапии. Лечение обычно следует начинать с применения дозы, которая находится на нижней границе диапазона доз.
Переход с в/в введения Сандиммуна на Сандиммун Неорал®
Существующие данные показывают, что при переходе с введения Сандиммуна на прием Сандиммуна Неорала при сохранении соотношения доз 1:1 значения базальных концентраций циклоспорина, определяемых в цельной крови, являются сопоставимыми. Однако у многих пациентов могут наблюдаться более высокие значения Cmax и увеличение продолжительности воздействия препарата (AUC). Эти изменения заметны лишь в небольшом количестве и могут быть клинически значимыми. Их величина в значительной мере зависит от индивидуальных различий показателя абсорбции Сандиммуна, показателя биологического накопления, которые характеризуются высокими расхождениями.
У пациентов с неустановившимися значениями базальных концентраций или таких, которые получают Сандиммун Неорал в очень высоких дозах (в т.ч. у больных с муковисцидозом, пациентов с трансплантатом печени с сопутствующим холестазом или недостаточной секрецией желчи, у детей или некоторых пациентов с пересаженной почкой) абсорбция циклоспорина может быть низкой или непостоянной, однако при переходе на Сандиммун Неорал® возможно улучшение абсорбции. Вследствие этого, в данной группе пациентов после перехода с приема Сандиммуна на прием Сандиммуна Неорала при сохранении соотношения доз 1:1 рост биологического накопления циклоспорина может быть более выражен, чем обычно наблюдается. Учитывая это, дозу Сандиммуна Неорала следует уменьшить путем индивидуального подбора в зависимости от диапазона базальных концентраций и соответствующих показаний.
Абсорбция циклоспорина из Сандиммуна Неорала является менее вариабельной и корреляция между базальной концентрацией и биологическим накоплением (по значениям AUC) намного больше устойчива, чем при применении Сандиммуна. Поэтому показатель базального уровня концентрации циклоспорина в крови является более четким и надежным параметром для терапевтического контроля препарата. Поскольку переход с Сандиммуна на Сандиммун Неорал® может привести к повышению воздействия препарата, следует придерживаться следующих правил.
У пациентов после трансплантации: лечение препаратом следует начинать с той же суточной дозы, которая была при предыдущем в/в применении Сандиммуна. Базальную концентрацию циклоспорина в крови следует контролировать в течение 4-7 дней после перехода на Сандиммун Неорал®. Кроме того, параметры клинической безопасности, такие как показатели креатинина в сыворотке крови и АД, следует контролировать в течение первых 2 месяцев после перехода. Если базальная концентрация циклоспорина в крови находится за терапевтическим диапазоном и/или наблюдается ухудшение параметров безопасности клинического состояния, дозу необходимо соответственно корректировать.
У пациентов, находящихся на лечении, не связанном с трансплантацией, лечение Сандиммуном Неоралом необходимо начинать с той же дозы, которая была определена при применении Сандиммуна. Через 2, 4 и 8 недель после перехода необходимо контролировать концентрацию креатинина в сыворотке и показатели АД. Если значение концентрации креатинина в сыворотке или уровень АД заметно повышаются по сравнению с показателями, которые были зафиксированы до перехода, или если значение концентрации креатинина выросли более чем на 30% по сравнению с показателями до лечения Сандиммуном в более чем одном измерении, то дозу следует уменьшить. В случае развития токсического эффекта или при отсутствии действия препарата также необходимо контролировать показатели базальной концентрации циклоспорина в крови.
Переход с одной оральной лекарственной формы Сандиммуна Неорала на другую необходимо проводить с осторожностью и под контролем врача. При введении новой лекарственной формы необходимо контролировать уровень циклоспорина в крови для обеспечения уровня циклоспорина, достигнутого до перехода.
При пропуске очередного приема препарата пациенту необходимо принять препарат как можно скорее, если только не приближается время приема следующей дозы. Затем рекомендуется продолжить лечение в обычном режиме.
Прекращение терапии Сандиммуном Неоралом может увеличить риск отторжения трансплантата. Пациенту не следует самостоятельно прекращать прием препарата без рекомендации лечащего врача.
Показания при беременности
Опыт применения Сандиммуна Неорала у беременных женщин ограничен. Беременные женщины, получающие иммуносупрессивную терапию после трансплантации, в которую включен циклоспорин или препараты, содержащие циклоспорин, находятся под повышенным риском преждевременных родов (<37 недель).
Собрано очень ограниченное количество данных о влиянии in utero циклоспорина на детей. Соответствующий медицинский контроль осуществлялся за детьми в возрасте до 7 лет. Функции почек и АД у этих детей были в норме.
Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому Сандиммун Неорал при беременности применяют только тогда, когда ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.
Содержание этанола в составе Сандиммуна Неорала должно быть принято во внимание.
Для женщин детородного возраста специальные рекомендации отсутствуют.
Циклоспорин проникает в грудное молоко. Женщины, получающие Сандиммун Неорал®, не должны кормить грудью.
Экспериментальные исследования показали, что препарат имеет токсическое воздействие на репродуктивную функцию крыс и кроликов.
Существует ограниченное число данных о влиянии Сандиммуна Неорала на фертильность человека. В исследованиях на самцах и самках крыс нарушения фертильности не наблюдалось.
Особые указания
Сандиммун Неорал® должны назначать только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии и обладающие возможностью обеспечить адекватное наблюдение за больным, включая регулярное полное физикальное обследование, измерение АД и контроль лабораторных показателей безопасности, в частности, контроль концентрации креатинина в сыворотке крови. Наблюдение за больными, перенесшими трансплантацию и получавшими препарат, следует проводить только в тех учреждениях, которые обеспечены специальным медицинским персоналом, адекватными лабораторными и другими ресурсами. Врач, ответственный за поддерживающую терапию, должен получать полную информацию по лечению больного.
Как и другие иммуносупрессоры, циклоспорин увеличивает риск развития лимфом и других новообразований, особенно со стороны кожи. Повышенный риск развития этого осложнения связан больше с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии, чем с применением конкретного препарата. Таким образом, следует соблюдать осторожность, применяя комбинированные режимы иммуносупрессивной терапии, помня о вероятности развития лимфопролиферативных заболеваний и образования опухолей солидных органов, что иногда приводит к летальным исходам. Из-за повышенного риска развития рака кожи пациентов, принимающих Сандиммун Неорал®, следует предупреждать о необходимости избегать избыточного ультрафиолетового облучения.
Циклоспорин может вызвать развитие различных бактериальных, грибковых и вирусных инфекций, часто с участием условно-патогенных возбудителей. Поскольку это может привести к летальным последствиям, нужно применять соответствующую терапевтическую стратегию для пациентов с долговременной иммуносупрессией, особенно в случаях длительного применения комбинированной иммуносупрессивной терапии.
В течение первых нескольких недель терапии Сандиммуном Неоралом может возникнуть частое и потенциально опасное осложнение - повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке. Эти функциональные изменения обратимы и зависят от режима дозирования. Как правило, снижение дозы приводит к выраженному улучшению самочувствия. При длительном лечении у некоторых пациентов возможно развитие структурных изменений почек (например, гиалиноз артериол, трубчатая атрофия и интерстициальный фиброз), которые у пациентов с почечными трансплантатами следует дифференцировать с изменениями при хроническом отторжении. Сандиммун Неорал® может также повлечь дозозависимое обратимое повышение билирубина сыворотки и, реже, ферментов печени. Необходимо проводить регулярный контроль соответствующих показателей функции печени и почек; при необходимости следует снизить дозу в случае отклонений этих показателей от нормы. Необходимо также особенно тщательно контролировать функцию почек у пациентов пожилого возраста.
Регулярный контроль уровня циклоспорина в крови является важной мерой безопасности у пациентов с трансплантатом.
Для мониторинга уровней циклоспорина в крови предпочтительно использование специфических моноклональных антител (измерение количества неизмененного препарата). Можно использовать метод ВЭЖХВД (высокоэффективная жидкостная хроматография высокого давления), с помощью которого также измеряется концентрация неизмененного вещества. Если используется плазма или сыворотка, то следует придерживаться стандартной методики разделения (время и температура). Для начального мониторинга концентрации циклоспорина у больных с трансплантатами печени могут использоваться как специфические моноклональные антитела, так и параллельные определения с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител, чтобы достичь дозы, обеспечивающей адекватную иммуносупрессию. При лечении циклоспорином следует регулярно контролировать АД; в случае его повышения следует назначать соответствующую антигипертензивную терапию. Предпочтение следует отдавать тому антигипертензивному средству, которое не влияет на фармакокинетику циклоспорина, например, исрадипину.
Поскольку есть отдельные сообщения о случаях незначительного обратимого повышения уровня содержания липидов в крови при проведении терапии Сандиммуном Неоралом, рекомендуется до начала лечения и через 1 месяц после его начала провести определение концентрации липидов в крови. В этом случае нужно назначить больному диету с ограничением жиров и снизить дозу циклоспорина.
Так как препарат в ряде случаев повышает риск возникновения гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек, или усиливает ранее существующую гиперкалиемию, рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке. Пациенты, получающие Сандиммун Неорал®, должны избегать чрезмерного поступления калия с пищей и не должны применять калийсодержащие и калийсберегающие препараты: калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, принимая во внимание уровень калия в сыворотке.
Циклоспорин повышает клиренс магния, что может приводить к симптоматической гипомагниемии, особенно в перитрансплантационный период. Контроль уровня магния рекомендован в перитрансплантационный период, особенно при возникновении неврологических признаков/симптомов. При необходимости нужно назначать препараты магния.
Следует быть осторожным при лечении больных гиперурикемией. Рекомендуется контролировать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, особенно у пациентов с предыдущей гиперурикемией.
Во время лечения Сандиммуном Неоралом вакцинация может оказаться менее эффективной, а применения живых аттенуированных вакцин следует избегать.
Необходимо принимать дополнительные меры безопасности при одновременном назначении циклоспорина и лерканидипина.
Содержание этанола должно быть принято во внимание при назначении препарата беременным или кормящим грудью женщинам, пациентам с заболеванием печени или эпилепсией, больным алкоголизмом или в случае, если Сандиммун Неорал® назначается ребенку.
Меры предосторожности при показаниях, не связанных с трансплантацией
Не следует назначать циклоспорин пациентам с нарушениями функции почек (за исключением пациентов с нефротическим синдромом), с неконтролируемой артериальной гипертензией, инфекционными заболеваниями, не поддающимися адекватной терапии, со злокачественными новообразованиями.
Эндогенный увеит
Поскольку Сандиммун Неорал® может вызывать нарушения функции почек, лечение можно назначать только при условии исходно нормальной функции почек. В период лечения следует проводить частый контроль функции почек. Если сывороточный креатинин остается повышенным более чем на 30% от исходных значений (до начала лечения Сандиммуном Неоралом) в более чем одном измерении, то требуется снижение дозы на 25-50%. Рекомедуется рассмотреть дальнейшее снизжение дозы, если креатинин сыворотки повышается более чем на 50%. Эти рекомендации следует выполнять, даже если значения концентрации креатинина остаются в пределах лабораторной нормы.
Сандиммун Неорал® следует применять с осторожностью у пациентов с неврологическим синдромом Бехчета. Неврологическое состояние пациентов с неврологическим синдромом Бехчета должно тщательно контролироваться.
Опыт применения Сандиммуна Неорала у детей с эндогенным увеитом на данный момент ограничен.
Нефротический синдром
Поскольку Сандиммун Неорал® может вызывать нарушения функции почек, в период лечения необходим частый контроль функции почек. Если сывороточный креатинин остается повышенным более чем на 30% от исходных значений (до начала лечения Сандиммуном Неоралом) в более, чем одном измерении, то требуется снижение дозы на 25-50%. Рекомедуется рассмотреть дальнейшее снизжение дозы, если креатинин сыворотки повышается более чем на 50%. Для больных с исходно нарушенной функцией почек начальная доза должна составлять 2.5 мг/кг/сут. Необходимо обеспечить тщательный контроль состояния этих больных.
Из-за нарушения функции почек, обусловленного нефротическим синдромом, у некоторых больных бывает трудно выявить нарушение функции почек, вызванное действием Сандиммуна Неорала. Это объясняет тот факт, что в ряде случаев связанные с Сандиммуном Неоралом структурные изменения в почках наблюдались без повышения содержания сывороточного креатинина. Биопсия почки показана больным стероидозависимой нефропатией минимальных изменений, получавшим поддерживающую терапию Сандиммуном Неоралом более года.
В редких случаях у больных, страдающих нефротическим синдромом, получавших иммунодепрессанты (в т.ч. Сандиммун Неорал®), отмечалось появление злокачественных опухолей (включая лимфому Ходжкина).
Ревматоидный артрит
Поскольку Сандиммун Неорал® может нарушать функцию почек, то должен быть установлен достоверный исходный уровень сывороточного креатинина как минимум в двух измерениях, предшествующих лечению. Уровень креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами на протяжении первых 3 месяцев терапии и в дальнейшем - 1 раз в месяц. После 6 месяцев терапии креатинин сыворотки следует определять каждые 4-8 недель в зависимости от стабильности основного заболевания, наличия сопутствующей терапии и сопутствующих заболеваний. Более частый контроль необходим при повышении дозы Сандиммуна Неорала, при назначении сопутствующей терапии НПВС или повышении их дозы. Если сывороточный креатинин остается повышенным более чем на 30% от исходных значений (до начала лечения) более чем в одном измерении, то необходимо снизить дозу. Если сывороточный креатинин возрастает более чем на 50%, то необходимо снизить дозу на 50%. Эти рекомендации следует выполнять, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы. Если сокращение дозы не приводит к снижению уровня креатинина в течение 1 месяца, то лечение Сандиммуном Неоралом следует прекратить. Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения Сандиммуном Неоралом возникает неконтролируемая артериальная гипертензия.
Как и при длительном применении других иммунодепрессантов, следует помнить о повышении риска возникновения лимфопролиферативных нарушений. Особую осторожность следует соблюдать при применении Сандиммуна Неорала в комбинации с метотрексатом.
Псориаз
Поскольку Сандиммун Неорал® может нарушать функцию почек, то должен быть установлен достоверный исходный уровень креатинина сыворотки в как минимум двух измерениях, предшествующих лечению. Содержание сывороточного креатинина следует контролировать с интервалом 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии. В дальнейшем если уровень креатинина остается стабильным, то измерения следует проводить с интервалом в 1 месяц. Если сывороточный креатинин остается повышенным более, чем на 30% от исходных значений (до начала лечения) более, чем в одном измерении, то необходимо снизить дозу на 25-50%. Рекомедуется рассмотреть дальнейшее снизжение дозы, если креатинин сыворотки повышается более чем на 50%. Эти рекомендации следует выполнять, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы. Если сокращение дозы не приводит к снижению содержания креатинина в течение одного месяца, то лечение Сандиммуном Неоралом следует прекратить. Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения Сандиммуном Неоралом возникает неконтролируемая артериальная гипертензия.
Назначение Сандиммуна Неорала пациентам пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего псориаза, при этом необходим тщательный контроль функции почек.
Опыт применения Сандиммуна Неорала у детей с псориазом на данный момент ограничен.
У больных псориазом, получающих лечение Сандиммуном Неоралом, как и при применении других иммунодепрессантов в течение длительного времени, сообщалось о возникновении злокачественных новообразований, особенно кожи. При наличии поражений кожи не типичных для псориаза и при подозрении на их злокачественность или предраковое состояние, следует провести биопсию до начала лечения Сандиммуном Неоралом. Лечение Сандиммуном Неоралом больных со злокачественными или предраковыми поражениями возможно только после соответствующего лечения этих поражений и при отсутствии альтернативной эффективной терапии.
У нескольких больных псориазом, получавших лечение Сандиммуном Неоралом, отмечались лимфопролиферативные заболевания. В этих случаях немедленная отмена препарата позволяла приостановить процессы разрастания тканей. Пациенты, находящиеся на лечении Сандиммуном Неоралом, не должны одновременно получать ультрафиолетовое В-излучение или PUVA -терапию.
Атопический дерматит
Поскольку Сандиммун Неорал® может нарушать функцию почек, следует точно определить исходное содержание сывороточного креатинина как минимум в двух измерениях, предшествующих лечению. Содержание креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами на протяжении первых 3 месяцев терапии. В дальнейшем если уровень креатинина остается стабильным, то измерения следует проводить с интервалом в 1 месяц.
Если сывороточный креатинин остается повышенным более чем на 30% от исходных значений (до начала лечения) более, чем в одном измерении, то необходимо снизить дозу на 25-50%. Рекомедуется рассмотреть дальнейшее снизжение дозы, если креатинин сыворотки повышается более чем на 50%. Эти рекомендации следует выполнять, даже если значения концентрации сывороточного креатинина продолжают оставаться в пределах нормы. Если уменьшение дозы не приводит к снижению содержания креатинина в течение одного месяца, то лечение Сандиммуном Неоралом следует прекратить. Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения Сандиммуном Неоралом возникает неконтролируемая артериальная гипертензия.
Поскольку опыт применения Сандиммуна Неорала у детей с атопическим дерматитом в настоящее время ограничен, применение препарата у этой категории пациентов не рекомендуется.
Назначение Сандиммуна Неорала больным пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего атопического дерматита, при этом необходим тщательный контроль функции почек.
Доброкачественная лимфоаденопатия обычно связана с приливами при атопическом дерматите и неизменно проходит самостоятельно или при общем улучшении течения заболевания. Лимфоаденопатию, появившуюся на фоне лечения циклоспорином, следует регулярно контролировать. Лимфоаденопатия, сохраняющаяся несмотря на уменьшение активности заболевания, должна быть подвергнута биопсии для исключения наличия лимфомы.
Случаи простого герпеса активного течения следует вылечить перед началом лечения Сандиммуном Неоралом, но появление простого герпеса не является причиной для отмены препарата, если лечение уже начато, за исключением тяжелых случаев.
Кожные инфекционные заболевания, вызванные Staphylococcus aureus, не являются абсолютным противопоказанием для терапии Сандиммуном Неоралом при условии назначения соответствующих антибактериальных препаратов.
Следует избегать назначения эритромицина внутрь, поскольку он обладает способностью повышать концентрацию циклоспорина в крови, но при отсутствии альтернативной терапии рекомендуется тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови, функцию почек и наличие побочных эффектов циклоспорина.
В связи с потенциальным риском развития злокачественных опухолей кожи, при лечении Сандиммуном Неоралом больных следует предупреждать о необходимости избегать прямого воздействия солнечных лучей и ультрафиолетового излучения типа В или PUVA-терапии.
Использование в педиатрии
Опыт применения Сандиммуна Неорала для лечения детей ограничен, однако при назначении рекомендованных доз детям в возрасте от 1 года особых проблем не возникает, поэтому препарат назначают в тех же дозах, что и взрослым. Есть опыт лечения детей более высокими дозами препарата по сравнению с дозами для взрослых.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Данных нет. Водителям и операторам сложных механизмов следует учитывать вероятность побочных эффектов со стороны нервной и костно-мышечной систем, которые могут снижать внимание и скорость реакции.