Фармакологическое действие
Противовирусный препарат, синтетический тимидиновый аналог нуклеозида. Активность в отношении полимеразы ДНК вируса гепатита В. Подвергается активному фосфорилированию клеточными киназами до активной трифосфатной формы, с внутриклеточным T1/2 14 ч. Телбивудин-5'-трифосфат тормозит ДНК-полимеразу вируса гепатита В (обратную транскриптазу), конкурируя с тимидин-5'-трифосфатом. Включение телбивудин-5'-трифосфата в вирусную ДНК вызывает обрыв цепи ДНК, что тормозит репликацию вируса гепатита В. Телбивудин является ингибитором синтеза как первой цепочки ДНК вируса гепатита В (50% эффективная концентрация 0.4-1.3 мкМ), так и второй цепочки (50% эффективная концентрация 0.12-0.24 мкМ). При этом телбивудин-5'-трифосфат в концентрациях до 100 мкМ не тормозит клеточные ДНК-полимеразы α, β и γ у человека. В исследованиях структуры митохондрий человека, их функции и содержания в них ДНК телбивудин не проявлял токсического эффекта в концентрациях до 10 мкМ и не увеличивал продукцию молочной кислоты in vitro.
Показания к применению
— хронический гепатит В у взрослых пациентов с подтвержденной репликацией вируса и активным воспалительным процессом в печени.
Показания устанавливаются на основании вирусологических, серологических, биохимических и гистологических реакций, которые наблюдаются у пациентов с хроническим гепатитом В, позитивных и негативных на антиген вируса гепатита В (HBeAg).
Лекарственное взаимодействие
Телбивудин выводится в основном почками, поэтому при назначении Себиво с лекарственными препаратами, оказывающими влияние на функцию почек, возможно повышение концентраций в плазме крови телбивудина и/или одновременно применяемых лекарственных средств.
In vitro телбивудин в концентрациях, в 12 раз превышающих терапевтические, не ингибировал процессы метаболизма, протекающие при участии микросомальных изоферментов 1А2, 2С9, 2С19, 2D26, 2Е1, и 3А4 цитохрома Р450 в печени. У животных телбивудин не индуцирует изоферменты цитохрома Р450. Учитывая приведенные результаты и известные пути элиминации телбивудина, существует низкая потенциальная возможность взаимодействия Себиво с другими препаратами на уровне цитохрома Р450.
Фармакокинетические параметры телбивудина в равновесном состоянии не изменялись при постоянном приеме в комбинации с ламивудином, адефовиром, дипивоксилом, циклоспорином или интерфероном альфа-2а. Кроме того, телбивудин не влияет на фармакокинетику ламивудина, адефовира, дипивоксила или циклоспорина. Нет никакого определенного вывода относительно влияния телбивудина на фармакокинетику пегилированного интерферона альфа-2а вследствие высокой постоянной изменчивости концентраций последнего. Клинически доказано, что комбинация телбивудина (600 мг ежедневно) и пегилированного интерферона альфа-2а (180 мкг 1 раз/нед. п/к) увеличивает риск развития периферической невропатии. Механизм данного явления неизвестен. Такой риск не может быть исключен для иных режимов лечения пегилированным интерфероном альфа-2а или других интерферонов альфа. Потенциальная эффективность терапии такой комбинацией в настоящее время исследуется.
Режим дозирования
Для лечения хронического гепатита В рекомендуемая доза Себиво составляет 600 мг (1 таб.) 1 раз/сут внутрь независимо от приема пищи. Оптимальная продолжительность лечения не установлена.
У пациентов с почечной недостаточностью при КК > 50 мл/мин коррекция рекомендуемой дозы не требуется. При КК < 50 мл/мин, включая почечную недостаточность в терминальной стадии с необходимостью гемодиализа, требуется коррекция интервала между приемами препарата в соответствии с таблицей 1.
Таблица 1. Коррекция интервала между приемами препарата Себиво у пациентов с почечной недостаточностью
| КК (мл/мин) | Доза Себиво |
| ≥50 | 600 мг 1 раз/сут |
| 30-49 | 600 мг каждые 48 ч |
| < 30 (состояние, не требующее проведения гемодиализа) | 600 мг каждые 72 ч |
| Терминальная стадия почечной недостаточности | 600 мг каждые 96 ч |
У пациентов с нарушениями функции печени коррекции дозы препарата не требуется.
Показания при беременности
Клинических данных о применении телбивудина у беременных женщин нет. Себиво можно применять при беременности, если ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.
Данные о влиянии телбивудина на передачу вируса гепатита В от матери плоду отсутствуют. Следует принять меры для предотвращения неонатального инфицирования вирусом гепатита В.
Неизвестно, выделяется ли телбивудин с грудным молоком у человека. Женщинам, принимающим Себиво, следует отказаться от грудного вскармливания.
Клинические данные о влиянии телбивудина на женскую и мужскую репродуктивную функцию отсутствуют.
Особые указания
После прекращения терапии гепатита В препаратом Себиво отмечались тяжелые обострения гепатита В. Необходимо проводить тщательный клинический и лабораторный контроль функции печени в случае приостановки лечения. При необходимости следует сразу возобновить терапию препаратами для лечения гепатита В.
При применении аналогов нуклеотида/нуклеозида в качестве монотерапии или в комбинации с антиретровирусными препаратами сообщалось о развитии лактацидоза и тяжелой гепатомегалии, иногда с летальным исходом.
При применении телбивудина сообщалось о случаях миопатии, возникавших через несколько недель или месяцев после начала терапии. Миопатия также была диагностирована при применении других препаратов этого класса. При постмаркетинговом применении телбивудина были зарегистрированы единичные случаи рабдомиолиза. Неосложненная миалгия была зафиксирована у пациентов, получавших лечение телбивудином. Среди больных с миопатией, ассоциированной с телбивудином, не было выявлено единого принципа, который бы связывал степень или время повышения КК с приемом телбивудина. Кроме того, факторы, способствующие развитию миопатии среди пациентов, принимающих телбивудин, неизвестны. Пациентам необходимо советовать немедленно сообщать о каких-либо постоянных невыясненных болях или слабости в мышцах. Терапию телбивудином необходимо прекратить, если миопатия диагностирована. Врачи должны тщательно контролировать состояние пациентов с риском возникновения миопатии.
При применении телбивудина были сообщения о случаях периферической невропатии. В случае развития периферической невропатии лечение телбивудином должно быть пересмотрено. Повышение риска развития периферической невропатии наблюдалось при одновременном применении телбивудина и пегилированного интерферона альфа-2а. Такой повышенный риск не может быть исключен для других интерферонов альфа (пегилированный или стандартный). Кроме того, эффективность комбинации телбивудина и интерферона альфа в настоящее время не установлена.
Применение Себиво вместе с лекарственными средствами, способными влиять на функцию почек, может стать причиной изменения концентраций телбивудина или сопутствующих препаратов в плазме.
Адекватные и надлежащим образом контролированные исследования лечения телбивудином инфицированных гепатитом В пациентов с установленной резистентностью к ламивудину не проводились. В условиях in vitro телбивудин показал эффективность в отношении одинарных мутаций штамму вируса гепатита В M204V при отсутствии активности в отношении двойных мутаций M204V/L180M и одинарных мутаций штаммов вируса M204I.
Безопасность и эффективность телбивудина у людей с пересаженной печенью неизвестна. Фармакокинетика равновесной концентрации телбивудина не изменялась при постоянном приеме в комбинации с циклоспорином. Если есть необходимость назначить лечение телбивудином пациентам с пересаженной печенью, которые принимали или принимают иммунодепрессанты с известным влиянием на функцию печени (в частности, циклоспорин или такролимус), необходимо контролировать функцию печени до и во время лечения Себиво.
Себиво не исследовался среди пациентов с гепатитом В, имевших сопутствующие инфекции (например, одновременно были инфицированы ВИЧ, вирусом гепатита С или D).
Клинические исследования телбивудина не проводились у пациентов старше 65 лет, в количестве достаточном для определения отличия их реакций по сравнению с пациентами более молодого возраста. В целом, назначать Себиво пациентам пожилого возраста необходимо с осторожностью, учитывая распространенное в этой возрастной группе ухудшение функции печени из-за сопутствующих заболеваний и сопутствующий прием других лекарственных препаратов.
Пациентов необходимо информировать, что лечение Себиво не уменьшает риск передачи вируса гепатита В половым путем или с кровью.
Использование в педиатрии
Исследования по лечению данным препаратом детей в возрасте до 16 лет не проводилось. Поэтому до получения более полного объема информации Себиво не рекомендуется применять в педиатрии.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Рекомендации отсутствуют.