Фармакологическое действие
Венлафаксин - антидепрессант. По химической структуре его нельзя отнести ни к одному известному классу антидепрессантов (трициклические, тетрациклические или другие). Он имеет две активные энантиомерные рацемические формы.
Антидепрессивный эффект венлафаксина связан с усилением нейротрансмиттерной активности в центральной нервной системе. Венлафаксин и его основной метаболит О-десметил венлафаксин (ОДВ) являются мощными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина и слабо подавляют обратный захват дофамина нейронами. Венлафаксин и ОДВ одинаково эффективно влияют на обратный захват нейротрансмиттеров. Венлафаксин и ОДВ снижают бета-адренергические реакции.
Венлафаксин не обладает сродством к мускариновым, холинергическим, гистаминовым (HI) и α1-адренергическим рецепторам головного мозга. Венлафаксин не подавляет активность моноаминоксидазы (МАО). Не обладает сродством к опиатным, бензодиазепиновым, фенциклидиновым или N-метил-d-аспартатным (NMDA) рецепторам.
Показания к применению
Депрессии (в том числе при наличии тревоги), лечение и профилактика рецидивов.
Лекарственное взаимодействие
Одновременное применение ингибиторов моиоамииоксидазы (МАО) и венлафаксина противопоказано. Прием препарата Велафакс MB можно начинать не менее чем через 14 дней после окончания терапии ингибиторами МАО. Терапию ингибиторами МАО можно начинать не менее чем через 7 дней после отмены препарата Велафакс MB.
Серотонинергические препараты: так как теоретически возможно взаимодействие велафаксина с препаратами, влияющими на серотонин нейротрансмиттерную систему (такими как триптаны, селективными ингибиторами обратного захвата серонтонина или литий), следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с этими препаратами.
Одновременное применение венлафаксин с литием не влияет на уровень последнего. При одновременном применении с имипрамином/дизипрамииом фармакокинетика венлафаксина и его метаболита (ОДВ) не изменится. В то же время, их одновременное применение усиливает эффекты дезипрамина - основного метаболита имипрамина - и его другого метаболита 2-ОН-имипрамина, хотя клиническое значение этого феномена не известно.
Галоперидол: Совместное применение повышает уровень галоперидола в крови и усиливает его эффекты.
При одновременном применении с диазепамом фармакокинетика препаратов и их основных метаболитов, существенно не изменяются. Также не обнаружено влияния на психомоторные и психометрические эффекты диазепама.
При одновременном применении с клозапином может наблюдаться повышение его уровня в плазме крови и развитие побочных эффектов (например, судорожных припадков). При одновременном применении с рисперидоном (несмотря на увеличение AUC рисперидона) фармакокинетика суммы активных компонентов (рисперидона и его активного метаболита) существенно не изменяется.
Снижение умственной и двигательной активности под влиянием алкоголя не усиливалось после прима венлафаксина. Несмотря на это - как и в случае приема других препаратов, влияющих на центральную нервную систему - во время терапии венлафаксином не рекомендуется употребление алкогольных напитков.
На фоне приема венлафаксина следует соблюдать особую осторожность при электросудорожной терапии, так как опыт применения венлафаксина в этих условиях отсутствует.
Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментами цитохрома Р450: Фермент CYP2D6 системы цитохрома Р 450 преобразует венлафаксин в активный метаболит ОДВ. В отличие от многих других антидепрессантов, дозу венлафаксина можно не снижать при одновременном введении с препаратами, подавляющими активность CYP2D6, или у пациентов с генетически обусловленным снижением активности CYP2D6, поскольку суммарная концентрация венлафаксина и ОДВ при этом не изменится.
Основной путь выведения венлафаксина включает метаболизм с участием CYP2D6 и CYP3A4; поэтому следует соблюдать особую осторожность при назначении венлафаксина в сочетании с лекарственными препаратами, угнетающими оба эти фермента. Такие лекарственные взаимодействия еще не исследованы.
Венлафаксин - относительно слабый ингибитор CYP2D6 и не подавляет активность изоферментов CYP1A2, CYP2C9 и CYP3A4; поэтому не следует ожидать его взаимодействия с другими препаратами, в метаболизме которых участвуют эти печеночные ферменты.
Циметидин подавляет метаболизм "первого прохождения" венлафаксина и не оказывает влияние на фармакокинетику ОДВ. У большинства пациентов ожидается лишь незначительное повышение общей фармакологической активности венлафаксина и ОДВ (но у пожилых пациентов и при нарушении функции печени это более выражено, и рекомендуется медицинское наблюдение).
При одновременном приеме с варфарином, может усиливаться антикоагулянтный эффект последнего, при этом удлиняется протромбиновое время и повышается MHO.
При одновременном приеме с индинавиром изменяется фармакокинетика индинавира (с 28%-ным уменьшением AUC и 36%-ным снижением Cmax), а фармакокинетика венлафаксина и ОДВ не изменяется. Однако клиническое значение этого эффекта неизвестно.
Режим дозирования
Велафакс MB капсулы пролонгированного действия следует принимать во время еды. Каждую капсулу следует проглатывать целиком и запивать жидкостью. Капсулы нельзя делить, измельчать, жевать или помещать в воду. Суточную дозу следует принимать за один прием (утром или вечером) каждый раз приблизительно в одно и то же время.
Депрессия:
Рекомендуемая начальная доза - 75 мг один раз в день.
Если, по мнению врача, необходима более высокая доза (тяжелое депрессивное расстройство или другие состояния, требующие стационарного лечения), можно сразу назначить 150 мг один раз в день. Впоследствии суточную дозу можно увеличивать на 75 мг с интервалом две недели или больше (но не чаще чем через 4 дня), до достижения желаемого терапевтического эффекта. Максимальная суточная доза 350 мг. После достижения необходимого терапевтического эффекта суточная доза может быть постепенно снижена до минимального эффективного уровня.
Поддерживающая терапия и профилактика рецидивов:
Лечение депрессии должно продолжаться не менее 6 месяцев. В ходе клинических исследований было выявлено воздействие венлафаксина в течение 12-ти месячной терапии. При стабилизирующей терапии, а также терапии с целью профилактики рецидивов или новых эпизодов депрессии, обычно используются дозы, продемонстрировавшие свою эффективность. Врач должен регулярно (не менее одного раза в 3 месяца) контролировать эффективность длительной терапии препаратом Велафакс MB
Перевод пациентов с таблеток Велафакса
Пациентов, принимающих препарат Велафакс в лекарственной форме таблетки можно перевести на прием препарата в лекарственной форме капсулы пролонгированного действия с назначением эквивалентной дозы один раз в сутки. Однако может потребоваться индивидуальная корректировка дозы.
Почечная недостаточность:
при легкой почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) более 30 мл/мин) коррекция режима дозирования не требуется. При умеренной почечной недостаточности (СКФ 10-30 мл/мин) дозу следует снизить на 50%. В связи с удлинением периода полувыведения венлафаксина и его активного метаболита (ОДВ), таким пациентам следует принимать всю дозу один раз в день. Не рекомендуется применять венлафаксин при тяжелой почечной недостаточности (СКФ менее 10 мл/мин), поскольку надежные данные о такой терапии отсутствуют. Пациенты на гемодиализе могут получать 50% обычной суточной дозы венлафаксина после завершения гемодиализа.
Печеночная недостаточность:
при легкой печеночной недостаточности (протромбиновое время (ПВ) менее 14 сек) коррекция режима дозирования не требуется. При умеренной печеночной недостаточности (ПВ от 14 до 18 сек) дозу следует снизить на 50%. Не рекомендуется применять венлафаксин при тяжелой печеночной недостаточности, поскольку надежные данные о такой терапии отсутствуют.
Пожилые пациенты: сам по себе пожилой возраст пациента не требует изменения дозы, однако (как и при назначении других лекарственных препаратов) при лечении пожилых пациентов требуется осторожность, например, в связи с возможностью нарушения функции почек. Следует применять наименьшую эффективную дозу. При повышении дозы пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением.
Дети и подростки (в возрасте до 18 лет):
Безопасность и эффективность применения венлафаксина у детей и подростков моложе 18 лет не установлена.
Отмена препарата Велафакс
Как и при лечении другими антидепрессантами, резкая отмена приема (особенно высоких доз) венлафаксина может вызвать симптомы отмены. Поэтому перед полной отменой препарата рекомендуется постепенное снижение дозы. Если высокие дозы применялись на протяжении более 6 недель, рекомендуется снижать дозы в течение не менее 2 недель. Длительность периода, необходимого для снижения дозы, зависит от величины дозы, продолжительности терапии, а также реакций пациента.
Показания при беременности
Безопасность применения венлафаксина при беременности не доказана, поэтому применение во время беременности (или предполагаемой беременности) возможно только в том случае, если потенциальная польза для матери превосходит возможный риск для плода. Женщины детородного возраста должны быть предупреждены об этом до начала лечения и должны немедленно обратиться к врачу в случае наступления беременности или планирования беременности в период лечения препаратом.
Венлафаксин и его метаболит (ОДВ) выделяются в грудное молоко. Безопасность этих веществ для новорожденных детей не доказана, поэтому прием венлафаксина во время грудного вскармливания не рекомендуется. При необходимости приема препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Если лечение матери было завершено незадолго до родов, у новорожденного могут возникнуть симптомы отмены препарата.
Особые указания
При депрессии возрастает риск суицидальных мыслей и суицидальных попыток. Этот риск сохраняется до наступления стойкой ремиссии. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным медицинским наблюдением и им следует выдавать лишь небольшое количество капсул препарата, чтобы снизить риск возможного злоупотребления и/или передозировки.
Велаксин не следует применять при лечении детей и подростков моложе 18 лет. Повышение вероятности суицидального поведения (попытка суицида и суицидальные мысли), а также враждебности, в клинических испытаниях чаще наблюдается среди детей и подростков, получающих антидепрессанты, по сравнению с группами, получающими плацебо.
Сообщалось об агрессивном поведении во время приема венлафаксина (особенно в начале курса лечения и после отмены препарата).
Применение венлафаксина может вызвать психомоторное возбуждение, которое клинически напоминает акатизию, характеризуется беспокойством с потребностью двигаться, часто в сочетании с неспособностью сидеть или стоять на месте. Это чаще всего наблюдается на протяжении первых нескольких недель лечения. При возникновении этих симптомов повышение дозы может оказать неблагоприятный эффект и следует рассмотреть вопрос о целесообразности продолжения приема препарата. Как и все антидепрессанты, венлафаксин должен назначаться с осторожностью больным с манией и/или гипоманией в анамнезе, так как препарат может вызвать усиление их признаков. В этих случаях необходимо медицинское наблюдение.
Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с судорожными припадками в анамнезе. При возникновении судорожных припадков или повышении их частоты лечение венлафаксином следует прервать.
Подобно избирательным ингибиторам обратного захвата серотонина, венлафаксин следует применять с осторожностью при одновременном применении с антипсихотическими препаратами, так как могут развиться симптомы, напоминающие нейролептический злокачественный синдром.
Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно обратиться к врачу при возникновении сыпи, крапивницы или других аллергических реакций. У некоторых больных во время приема венлафаксина отмечено дозо-зависимое повышение артериального давления, в связи с чем, рекомендуется регулярный контроль артериального давления, особенно в начале курса лечения или при повышении дозы. Во время приема венлафаксина описаны отдельные случаи ортостатической гипотензии. Пациенты, особенно пожилые, должны быть предупреждены о возможности возникновения головокружения и нарушения чувства равновесия.
Венлафаксин может вызвать повышение частоты сердечного ритма, особенно во время приема высоких доз. Следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам с состояниями, которые могут усиливаться при повышении частоты сердечного ритма.
Не проведено достаточных исследований применения венлафаксина у пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда или страдающих декомпенсированной сердечной недостаточностью, поэтому применять данный препарат этим пациентам следует с осторожностью.
Как и другие ингибиторы обратного захвата серотонина, венлафаксин может повысить риск кровоизлияний в кожу и слизистые оболочки, поэтому при лечении больных, предрасположенных к кровотечениям, необходима осторожность.
Во время приема венлафаксина, особенно в условиях дегидратации или снижения объема крови (в том числе у пожилых пациентов и больных, принимающих диуретики), может наблюдаться гипонатриемия и/или синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона (SIADH).
Во время приема венлафаксина отмечены случаи мидриаза, поэтому пациенты с предрасположенностью к повышению внутриглазного давления или имеющие риск закрыто угольной глаукомы, нуждаются в тщательном медицинском наблюдении. При почечной и печеночной недостаточности необходима особая осторожность. В некоторых случаях требуется снижение дозы. Безопасность и эффективность применения венлафаксина со средствами, снижающими вес тела, в том числе фентермином, не установлены, поэтому их одновременное применение (как и применение венлафаксина в качестве монотерапии для снижения веса тела) не рекомендуется.
Клинически значимое повышение уровня холестерина сыворотки крови отмечено у некоторых пациентов, получающих венлафаксин на протяжении не менее 4 месяцев. Поэтому при длительном приеме препарата целесообразно проводить контроль уровня холестерина сыворотки крови.
После прекращения приема препарата, особенно внезапного, часто возникают симптомы отмены. Риск возникновения симптомов отмены может зависеть от нескольких факторов, в том числе длительности курса и дозы, а также скорости снижения дозы.
Симптомы отмены такие как: головокружение, сенсорные нарушения (в том числе парестезии и ощущения прохождения электрического тока), нарушения сна (в том числе бессонница и необычные сновидения), возбуждение или тревога, тошнота и/или рвота, тремор, потливость, головная боль, диарея, учащенное и усиленное сердцебиение и эмоциональная неустойчивость, обычно имеют небольшую или среднюю выраженность, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми. Они обычно наблюдаются в первые дни после отмены препарата, хотя были отдельные сообщения о возникновении таких симптомов у пациентов, случайно пропустивших одну дозу. Обычно эти явления проходят самостоятельно в течение 2 недель; однако у некоторых пациентов они могут быть более продолжительными (2-3 месяца или больше). Поэтому перед отменой венлафаксина рекомендуется постепенно снизить его дозу в течение нескольких недель или месяцев в зависимости от состояния пациента.
Влияние на способность управления транспортными средствами и работы с механизмами
Следует учитывать, что любая лекарственная терапия психоактивными препаратами может снизить способность вынесения суждений, мышления или выполнения двигательных функций. Об этом следует предупредить пациента перед началом лечения. При возникновении таких эффектов степень и длительность ограничений должны быть установлены врачом.