Ингибитор костной резорбции, относится к классу азотсодержащих бисфосфонатов, обладающих избирательным воздействием на костную ткань. Подавляет опосредованную остеокластами резорбцию костной ткани.
Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани.
После в/в введения золедроновая кислота быстро перераспределяется в кости и, подобно другим бисфосфонатам, локализуется преимущественно в местах интенсивного обмена в костях.
Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтетаза (ФПС), при этом не исключается возможность других механизмов действия препарата. Относительно большая длительность действия золедроновой кислоты предопределена высоким сродством ее связывания с активным центром фарнезилпирофосфатсинтазы и сродством к связыванию с костными минералами.
Остеопороз
Лечение Акластой быстро уменьшает интенсивность метаболизма в костной ткани: от повышенных в постклимактерический период уровней с самой низкой точкой для маркеров резорбции на 7 сутки и до маркеров формации на 12 неделе. После этого уровень маркеров состояния костной ткани устанавливался в пределах диапазона, который наблюдался к менопаузе. Не наблюдалось прогрессирующего снижения уровня маркеров метаболизма в костной ткани при введении повторных ежегодных доз.
Клиническая эффективность лечения постменопаузного остеопороза
Эффективность и безопасность применения Акласты подтверждена в исследовании HORIZON-PFT; препарат вводили 1 раз на год в течение трех последовательных лет в дозе 5 мг в 100 мл раствора в течение не менее 15 мин, в целом - 3 раза. Двумя главными показателями эффективности были частота случаев переломов позвонков, подтвержденных данными морфометрии за 3 года и частота случаев переломов бедренной кости в течение периода с медианным значением длительности 3 года. Акласта достоверно уменьшала частоту случаев одного или более новых переломов позвонков в течение 3 лет, начиная с первого года лечения.
Уменьшение частоты переломов позвонков в течение 3 лет было стабильным и не зависело от возраста, географического региона, расы, исходного значения индекса массы тела, количества исходных переломов позвонков, Т-балла минеральной плотности костной (МПК) ткани шейки бедра или предыдущего использования бисфосфонатов.
Влияние на частоту возникновения перелома бедра: при приеме Акласты наблюдается уменьшение риска возникновения перелома костей тазобедренного сустава на 40% в течение 3 лет.
Влияние на частоту возникновения всех клинических переломов: при приеме Акласты наблюдалось абсолютное снижение частоты возникновения всех клинических переломов (на 4.5%), клинических переломов позвонков (на 2%) и непозвоночных переломов (на 2.8%).
Влияние на минеральную плотность костной ткани: Акласта повышает МПК поясничного отдела позвоночника на 6.9%, бедренной кости - на 6.0%, шейки бедра - на 5.0% и дистального отдела лучевой кости на 3.2 % в течение 3 лет.
Гистология костной ткани: при проведении динамической гистоморфометрии у пациентов с постменопаузальным остеопорозом наблюдалась костная ткань нормального качества без признаков нарушения ремоделирования и нарушения минерализации. Исследование, проведенное с использованием микрокомпьютерной томографии, показало сохранение архитектуры трабекулярной кости у пациентов группы лечения Акластой по сравнению с плацебо.
Маркеры метаболизма костной ткани: специфическая для костной ткани щелочная фосфатаза (СКЩФ), N-терминальный пропептид коллагена типа I (П1NП) бета-С-телопептида в сыворотке крови периодически оценивались в течение исследования. Лечение Акластой в ежегодных дозах 5 мг снижало уровень маркеров метаболизма кости до диапазона значений, которые были до менопаузы. Повторное введение препарата не приводило к последующему снижению уровня маркеров метаболизма костной ткани.
Влияние на рост
В ходе трехлетнего исследования остеопороза ежегодно измеряли рост (в положении стоя). У пациентов, которые получали Акласту, наблюдалась снижение темпов потери роста по сравнению с плацебо (4.2 мм по сравнению с 6.7 мм, соответственно (р<0.0001).
Количество суток нетрудоспособности
Акласта достоверно уменьшала как количество суток с ограниченной активностью, так и количество суток коечного режима из-за боли в спине и переломов по сравнению с плацебо (во всех случаях р<0.01).
Клиническая эффективность профилактики клинических переломов после перелома бедра
Эффективность и безопасность применения Акласты для предупреждения возникновения клинических переломов у пациентов с низкотравматическим переломом шейки бедра подтверждена в исследовании HORIZON- RFT. Частота возникновения клинических переломов, включая позвоночные, непозвоночные переломы и переломы бедра, оценивалась у 2 127 пациентов с недавним (в течение 90 суток) низкотравматическим переломом бедренной кости в течение 2-х лет. Все участники исследования получали от 1 000 до 1 500 мг элементарного кальция и от 800 до 1 200 ME витамина D в сутки. Основным показателем эффективности было количество клинических переломов в течение времени проведения исследования.
Влияние на все клинические переломы: наблюдалось уменьшение частоты возникновения любых клинических переломов на 35%. Уменьшение частоты возникновения клинических переломов позвоночника - на 46%, непозвоночных переломов - на 27%, переломов костей тазобедренного сустава - на 30%.
Влияние на минеральную плотность костей: в исследовании HORIZON-RFT при лечении препаратом Акласта наблюдалось повышение МПК во всех костях тазобедренного сустава на 5.4% и на 4.3% - в шейке бедра в течение 24 месяцев.
Лечение остеопороза у мужчин
Эффективность и безопасность применения Акласты у мужчин с остеопорозом оценивалась в двухгодичном исследовании по изменениям (в процентном выражении) МПК поясничного отдела позвоночника.
Влияние на минеральную плотность костей: эффект по данным процентного изменения МПК в поясничных позвонках на 24 месяце (сравнительно с исходными значениями) при введении Акласты 1 раз в году не был меньше, чем в случае еженедельного приема алендроната (Акласта 6.1% по сравнению с алендронатом 6.2%). Процентное увеличение МПК в позвонках поясничного отдела позвоночника на 12 месяце также было аналогичным в группах пациентов, получающих эти препараты.
Лечение и профилактика ГКС-индуцированного остеопороза
Эффективность и безопасность Акласты в лечении и профилактике ГКС-индуцированного остеопороза оценивалась в годовом исследовании с участием пациентов, получающих преднизолон в дозе ≥7.5 мг/сут перорально (или эквивалентный препарат).
Влияние на минеральную плотность костей: наблюдалось повышение МПК поясничного отдела позвоночника, шейки бедра, бедренной кости в целом, вертлужных впадин и дистального отдела лучевой кости (во всех случаях р<0.03).
Гистология костной ткани: качественный и количественный анализ показал нормальную архитектуру и качество костной ткани, без нарушений минерализации.
Болезнь Педжета
Клиническая эффективность лечения болезни Педжета
Эффективность Акласты оценивалась в 2 шестимесячных сравнительных исследованиях. В обоих исследованиях золедроновая кислота показала преимущество и более быстрый терапевтический эффект по сравнению с ризедронатом, о чем свидетельствовали биохимические маркеры формирования костной ткани (ЛФС), N-терминальный пропептид типа I коллаген (П1NП) в сыворотке крови и резорбции (СТх в крови и α-СТх в моче). Практически у всех пациентов группы Акласты терапевтический эффект сохранялся в течение 18 месяцев. Гистологические исследования костной ткани показали, что костная ткань имеет нормальное качество без признаков нарушения костного ремоделирования и без признаков нарушения минерализации.
Исследование безопасности влияния на костную ткань: доза-реакция и длительность действия одноразового в/в введения золедроновой кислоты (от 0.8 до 500 мг/кг) исследовались у животных. Полученные результаты предоставляют принципиальные доказательства эффективности и безопасности для костной ткани при введении золедроновой кислоты в клинически приемлемых дозах. Не наблюдалось признаков любых отклонений от нормы в ткани костей или костного мозга, признаков нарушения минерализации, накопления остеоидов и перепончатой ретикулофиброзной костной ткани.
— остеопороз у женщин в постменопаузном периоде (для уменьшения случаев переломов бедренной кости, позвоночника и переломов другой локализации, а также для увеличения минеральной плотности костей);
— профилактика повторных переломов после переломов бедра у мужчин и женщин;
— лечение остеопороза у мужчин;
— лечение и профилактика ГКС-индуцированного остеопороза;
— болезнь Педжета (деформирующий остеит).
Специальных исследований по изучению взаимодействия золедроновой кислоты с другими лекарственными препаратами не проводилось.
Золедроновая кислота не влияет на изоферменты системы цитохрома P450 у человека.
Золедроновая кислота характеризуется невысокой степенью связывания с белками плазмы (43-55%); взаимодействие вследствие вытеснения препаратов с высокой степенью связывания с белками из мест связывания маловероятно.
Золедроновая кислота выводится из организма путем почечной экскреции. Следует соблюдать осторожность при применении Акласты в сочетании с препаратами, которые могут в значительной степени влиять на функцию почек (например, с аминогликозидами или диуретиками, которые могут вызвать дегидратацию).
У пациентов с нарушением функции почек может увеличиваться системная экспозиция сопутствующих лекарственных препаратов, которые выводятся из организма главным образом почками.
Фармацевтическое взаимодействие
Инфузионный раствор Акласты нельзя смешивать с растворами, которые содержат ионы кальция и другие бивалентные катионы.
Для лечения постменопаузного остеопороза, остеопороза у мужчин, для лечения и профилактики ГКС-индуцированного остеопороза, профилактики повторных переломов после переломов бедра рекомендуемая доза Акласты составляет 5 мг в/в 1 раз в год.
Для лечения болезни Педжета рекомендуется однократное в/в введение препарата в дозе 5 мг.
Препарат должны назначать только врачи с опытом лечения болезни Педжета.
Повторное лечение болезни Педжета: после первого однократного введения Акласты, среди отреагировавших на лечение пациентов наблюдался длительный период ремиссии, в среднем равный 7.7 лет. Поскольку костная болезнь Педжета является пожизненным заболеванием, существует вероятность необходимости повторного лечения. Повторное лечение костной болезни Педжета представляет собой дополнительное в/в инфузионное введение 5 мг Акласты по истечении 1 или более года после первого введения препарата. Решение о необходимости повторного лечения Акластой должно приниматься для каждого пациента индивидуально и основываться на результатах периодической оценки уровней ЩФ в крови у пациента (например, каждые 6-12 месяцев), а также клинического ответа на терапию. При отсутствии ухудшения клинических симптомов (например, боли в костях или симптомов сдавления) и/или результатах сцинтиграфии костной ткани, свидетельствующих о рецидиве костной болезни Педжета, второе в/в инфузионное введение Акласты не следует выполнять ранее, чем через 12 месяцев после его первого введения.
Акласта (5 мг на 100 мл готового для инфузий раствора) вводится в/в через систему с установленной стабильной скоростью инфузий. Время инфузий должно составлять не менее 15 минут.
Инфузию Акласты проводят при условии адекватной гидратации пациента. Это особенно важно для пациентов пожилого возраста и пациентов, получающих диуретики.
При остеопорозе у женщин и мужчин, ГКС-индуцированном остеопорозе необходимо назначить дополнительно кальций и витамин D, если диета не компенсирует их необходимое количество.
Пациентам с болезнью Педжета необходимо обеспечить адекватное применение витамина D и кальция в суточных дозах в течение 10 суток после введения Акласты.
Пациенты с почечной недостаточностью
Назначение Акласты пациентам с КК < 35 мл/мин противопоказано. Необходимо контролировать состояние пациента до назначения золедроновой кислоты с целью выявления пациентов с острой или хронической формой нарушения функции почек, состояния дегидратации, а также учета возраста пациента.
Пациенты с имеющимися нарушениями функции почек имеют наибольший риск развития почечной недостаточности. Риск развития острой почечной недостаточности возрастает при наличии у пациента вторичной дегидратации и нарушения функции почек, как следствия лихорадки, сепсиса, приема диуретиков, потери жидкости через ЖКТ и иных состояний. Риск развития почечной недостаточности на фоне имеющихся нарушений функции почек у пациентов повышается с возрастом.
Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с КК ≥35 мл/мин.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Нет необходимости в коррекции дозы.
Пациенты пожилого возраста (> 65 лет)
Нет необходимости в коррекции дозы, поскольку биодоступность, распределение и выведение препарата у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов были подобными.
Правила применения препарата
Акласту нельзя смешивать или вводить в/в с любым другим лекарственным средством. Препарат нужно вводить через отдельную систему для в/в инфузий при постоянной скорости введения. Если раствор охлажден, необходимо нагреть его до комнатной температуры перед применением. Во время приготовления раствора для в/в инфузии необходимо придерживаться правил асептики.
Препарат предназначен только для одноразового использования. Неиспользованный раствор следует утилизировать.
Препарат Акласта противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Данные по применению золедроновой кислоты у беременных женщин отсутствуют.
В экспериментальных исследованиях показано токсическое влияние препарата на репродуктивную функцию. Потенциальный риск при применении у человека неизвестен.
Золедроновая кислота в дозе 5 мг должна вводиться не менее 15 минут.
Применение Акласты противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <35 мл/мин), в связи с повышенным риском развития почечной недостаточности. При применении Акласты наблюдались случаи нарушения функции почек, особенно среди пациентов, у которых скомпрометирована функция почек или имелись другие факторы риска, включая пожилой возраст, сопутствующий прием нефротоксических препаратов, сопутствующую терапию диуретиками или дегидратацию. Нарушение функции почек наблюдалось после однократного применения препарата.
В редких случаях у пациентов с другими заболеваниями почек или с любым из перечисленных выше факторов риска, наблюдалась почечная недостаточность, требующая проведения диализа, или повлекшая летальный исход.
Для минимизации риска развития нежелательных реакций со стороны почек следует соблюдать следующие меры предосторожности:
— контроль КК должен проводится перед каждой очередной дозой Акласты, промежуточный мониторинг клиренса КК рекомендуется для пациентов, имеющих факторы риска развития нарушений функции почек. КК должен рассчитываться с учетом массы тела пациента по формуле Кокрофта-Гаулта;
— при сопутствующем применении других лекарственных препаратов, способных влиять на функцию почек, Акласту следует применять с осторожностью;
— перед применением Акласты у пациентов, особенно у пожилых и получающих терапию диуретическими препаратами, необходимо обеспечить достаточную степень гидратации;
— однократная дозы Акласты не должна превышать 5 мг, а длительность инфузий должна составлять не менее 15 минут.
Инфузию Акласты проводят при условии адекватной гидратации пациента. Это особенно важно для пациентов пожилого возраста и получающих терапию диуретиками.
Ранее существующую гипокальциемию необходимо лечить адекватным приемом кальция и витамина D до начала терапии Акластой. Другие нарушения минерального обмена необходимо также эффективно лечить (например, уменьшение паращитовидной железы, нарушение абсорбции кальция в кишечнике). Врач должен тщательным образом контролировать этих пациентов.
Сообщалось о единичных тяжелых и приводящих к временной нетрудоспособности болях костей, суставов и мышц у пациентов, которые применяли бисфосфонаты, включая препарат Акласта.
Препарат Акласта содержит то же действующее вещество (золедроновую кислоту), что и препарат Зомета, который применяется для лечения онкологических заболеваний, потому пациентам, которые лечатся препаратом Зомета, не применяют Акласту.
Остеонекроз челюсти
Об остеонекрозе челюсти сообщалось, главным образом, у пациентов с онкологическими заболеваниями, которые проходили курс лечения бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту. Многие из этих пациентов применяли химиотерапию и ГКС. Большинство известных случаев ассоциировались со стоматологическими процедурами, например, удалением зуба. У многих из этих пациентов отмечались признаки местной инфекции, включая остеомиелит. Следовательно, перед началом терапии бисфосфонатами у пациентов с сопутствующими факторами риска (рак, химиотерапия, применение ГКС, несоблюдение гигиены ротовой полости) следует рассмотреть целесообразность стоматологического обследования и надлежащей стоматологической профилактики. В период лечения этим пациентам, если возможно, нужно избегать инвазивных стоматологических процедур. У пациентов, у которых развился остеонекроз челюсти в период терапии бисфосфонатами, стоматологическая хирургия может ухудшить течение остеонекроза. Данные о снижении риска остеонекроза челюсти при отмене терапии бисфосфонатами у пациентов, которые нуждаются в стоматологических процедурах, отсутствуют. Клиническая оценка лечащего врача должна быть взята за основу плана лечения пациента, с учетом индивидуальной оценки пользы/риска.
Лечение постменопаузного остеопороза, остеопороза у мужчин и лечение и профилактика ГКС-индуцированного остеопороза
Пациентам с остеопорозом рекомендовано дополнительное назначение препаратов кальция и витамина D при недостаточном получении этих веществ с пищей.
Профилактика повторных переломов после переломов бедра
Рекомендуется дополнительное назначение кальция и витамина D.
Атипичный перелом бедра
При терапии бисфосфонатами сообщались случаи возникновения атипичных подвертельных переломов и переломы диафиза бедренной кости, что наблюдалось главным образом среди пациентов, получавших длительную терапию при остеопорозе. Эти поперечные или короткие косые переломы могут возникнуть в любом участке бедренной кости, начиная с точки непосредственно ниже малого вертела и заканчивая точкой непосредственно выше надмыщелкового расширения. Эти переломы могут возникать в результате минимального травматического воздействия или даже без него, и у некоторых пациентов еще за несколько недель или месяцев до развития полного перелома бедренной кости может возникать чувство боли в области тазобедренного сустава или в паховой области. Переломы обычно являются двусторонними; поэтому у пациентов, получающих терапию бисфосфонатами и у которых возник перелом диафиза бедренной кости, необходимо проводить оценку также и противоположной бедренной кости. Также сообщалось, что такие переломы плохо срастаются. У пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости, ориентируясь на индивидуальную оценку риска и пользы, следует рассмотреть возможность прекращения терапии бисфосфонатами, пока не будет выполнено достаточное уточняющее обследование данного пациента. Причинная связь доказана не была, поскольку такие переломы также возникают и у пациентов, страдающих остеопорозом и не получающих терапию бисфосфонатами.
Во время лечения бисфосфонатами, включая Акласту, пациентов следует информировать о необходимости сообщать врачу, если у них возникает боль в области тазобедренного сустава, бедра или паха. При этом каждого пациента, у которого возникают такие симптомы, необходимо обследовать на предмет возможного возникновения перелома бедренной кости.
Лечение болезни Педжета
Повышенная резорбция костей - характерный признак болезни Педжета. В результате быстрого проявления влияния золедроновой кислоты на резорбцию костей может развиваться транзиторная гипокальциемия, иногда - симптоматическая, которая обычно максимальна в первые 10 дней после инфузий Акласты. Поэтому при применении Акласты рекомендуется адекватный прием витамина D. Кроме того, для пациентов с болезнью Педжета, в течение минимум 10 дней после начала применения Акласты, настоятельно рекомендуется адекватное применение добавок кальция - не менее 500 мг элементарного кальция дважды в день. Пациентов следует информировать о симптомах гипокальциемии. Для пациентов группы риска должен быть предусмотрен клинический мониторинг.
Использование в педиатрии
Препарат Акласта не следует применять у детей в возрасте до 18 лет, поскольку недостаточно данных о безопасности и эффективности применения препарата в данной возрастной группе.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Данные, свидетельствующие о том, что Акласта влияет на способность управлять автотранспортом или использовать механизмы, отсутствуют.