Фармакологическое действие
Алкеран является бифункциональным алкилирующим средством. Процесс алкилирования состоит в ковалентном связывании образующихся из двух бис-2-хлорэтильных групп углеродных промежуточных соединений с гуанином в 7 позиции в ДНК и перекрестном связывании двух цепей ДНК, что приводит к нарушению репликации клеток.
Показания к применению
Регионарная артериальная перфузия:
— локализованная злокачественная меланома конечностей;
— локализованная саркома мягких тканей конечностей.
Терапия стандартными дозами:
— множественная миелома;
—– распространенный рак яичника.
Высокодозная терапия:
— множественная миелома;
— распространенная нейробластома у детей.
Лекарственное взаимодействие
В/в введение высоких доз Алкерана одновременно с налидиксовой кислотой у детей может привести к летальному исходу вследствие развития геморрагического энтероколита.
У пациентов, которым перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в/в вводили высокие дозы Алкерана и в последующем назначали циклоспорин для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина», описаны случаи нарушения функции почек.
Цисплатин индуцирует нарушение функции почек и снижает клиренс мелфалана.
При одновременном приеме с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины.
Фармацевтическая несовместимость
Раствор Алкерана несовместим с инфузионными растворами, содержащими декстрозу (глюкозу).
Режим дозирования
Мелфалан вводится в/в в виде 15-20 минутной инфузий или в виде внутриартериальной перфузии.
Взрослые
Множественная миелома
Алкеран назначают в интермиттирующем режиме как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими цитотоксическими средствами, в диапазоне доз от 8 до 30 мг/м2 поверхности тела, с интервалами от 2 до 6 недель. В некоторые схемы лечения дополнительно включается преднизолон. Более подробные схемы лечения приведены в специальной литературе.
При монотерапии в стандартных дозах Алкеран назначают в дозе 0.4 мг/кг массы тела (16 мг/м2); повторные введения проводят с соответствующими интервалами (например однократно каждые 4 недели), при условии восстановления за этот период показателей периферической крови.
При проведении высокодозной в/в терапии Алкеран назначают однократно в дозе от 100 до 200 мг/м2 (приблизительно от 2.5 до 5.0 мг/кг массы тела). При применении препарата в дозах более 140 мг/м2 необходимо проводить трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.
Средняя продолжительность лечения - 1 год. Лечение более 1 года не улучшает результаты лечения.
Распространенная аденокарцинома яичников
При в/в введении в режиме монотерапии Алкеран обычно применяется в дозе 1 мг/кг массы тела (приблизительно 40 мг/м2) с интервалом в 4 недели.
Если препарат применяется в комбинации с другими цитотоксическими средствами, рекомендуемые дозы составляют от 0.3 до 0.4 мг/кг массы тела (от 12 до 16 мг/м2) с интервалом в 4-6 недель.
Меланома
Гипертермическая регионарная перфузия Алкерана применяется в качестве адьювантной терапии после удаления меланомы на ранней стадии заболевания, а также в качестве паллиативного лечения местно-распространенных опухолей. Подробная информация по технике перфузии и по рекомендуемым дозам приведена в специальной литературе.
Саркома мягких тканей
Гипертермическая регионарная перфузия Алкерана применяется при всех стадиях локализованной саркомы мягких тканей, обычно в комбинации с хирургическим лечением. Алкеран также назначают в сочетании с актиномицином D. Подробная информация по рекомендуемым дозам приведена в специальной литературе.
Распространенная нейробластома у детей
Алкеран назначают в дозах от 100 до 240 мг/м2 (иногда эту дозу делят на несколько равных частей и вводят в течение трех дней подряд) как в режиме монотерапии, так и в комбинации с лучевой терапией и/или с другими цитотоксическими средствами, в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.
Особые категории пациентов
Дети
Алкеран в стандартном диапазоне доз назначают детям в редких случаях, поэтому дать четко определенные рекомендации по дозированию не представляется возможным.
Лица пожилого и старческого возраста
Хотя Алкеран часто применяют у пациентов пожилого и старческого возраста в стандартных дозах, информации об особенностях его применения в этой возрастной подгруппе нет.
Опыт применения высокодозной терапии Алкераном у пациентов пожилого и старческого возраста ограничен. Перед началом высокодозной внутривенной терапии Алкераном у пациентов этой категории следует добиться адекватного общего состояния.
Пациенты с нарушениями функции почек
При в/в введении стандартных доз Алкерана (8-40 мг/м2) пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется уменьшить начальную дозу на 50%, в дальнейшем подбирают дозу в зависимости от степени угнетения функции костного мозга.
При проведении в/в высокодозной терапии Алкераном (100-240 мг/м2) необходимость снижения дозы зависит от степени нарушения функции почек, от того, проводится ли трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, и от терапевтической необходимости. Как правило, при проведении высокодозной терапии Алкераном без трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) дозу уменьшают на 50%. При тяжелой почечной недостаточности высокодозная терапия Алкераном без трансплантации гемопоэтических стволовых клеток не рекомендуется.
Высокодозная терапия Алкераном в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток успешно осуществлялась даже у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе.
Правила приготовления раствора Алкерана
Раствор готовят при комнатной температуре путем смешивания лиофилизированного порошка с растворителем, который прилагается к флакону с Алкераном. Во флакон с лиофилизированным порошком следует добавить 10 мл растворителя (одномоментно) и энергично встряхивать до полного растворения. Полученный раствор содержит 5 мг мелфалана в 1 мл и имеет рН около 6.5.
Раствор Алкерана недостаточно стабилен и должен быть приготовлен непосредственно перед применением. Неиспользованный раствор следует уничтожить. Приготовленный раствор Алкерана нельзя хранить в холодильнике, так как это вызывает образование осадка.
Правила применения раствора Алкерана для инъекций и обращения с препаратом
Раствор Алкерана для инъекций вводят только в/в, за исключением случаев, когда показана регионарная артериальная перфузия.
При в/в применении рекомендуется вводить раствор Алкерана медленно через специальный закрывающийся доступ в инфузионной системе на фоне быстрой инфузий другого раствора. Если введение непосредственно в быстро вводимый другой раствор невозможно, то раствор Алкерана можно развести в емкости для инфузий.
Раствор Алкерана рекомендуется разводить только 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций и не смешивать с инфузионными растворами, содержащими декстрозу. Стабильность раствора Алкерана для инъекций снижается при его дальнейшем разведении в инфузионном растворе, а также при повышении температуры окружающей среды. При комнатной температуре (приблизительно 25°С) общее время от момента приготовления раствора Алкерана до завершения его инфузий не должно превышать 1.5 ч. Если в приготовленном или разбавленном растворе Алкерана появится помутнение или кристаллизация, его следует уничтожить.
При введении следует избегать экстравазации. В случае затрудненного доступа к периферическим венам препарат вводят в центральные вены. Высокие дозы Алкерана (с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток или без нее) рекомендуется вводить в центральные вены.
При использовании препарата для регионарных артериальных перфузии рекомендуется ознакомиться с подробностями методики в специальной литературе.
Показания при беременности
Противопоказан при беременности, в период лактации.
Особые указания
Алкеран является цитотоксическим средством и предназначен для использования только под контролем врачей, имеющих опыт применения подобных препаратов.
Применение раствора Алкерана для инъекций в высоких дозах должно проводиться в специализированных центрах, имеющих соответствующие условия, и только опытными специалистами.
Перед введением высоких доз Алкерана следует убедиться в адекватности общего состояния пациента и функции внутренних органов, также рекомендуется назначение антибактериальных средств с профилактической целью и поддержание обильного диуреза непосредственно после введения Алкерана (путем применения гидратации и форсированного диуреза).
Поскольку Алкеран является миелосупрессивным средством, в ходе терапии очень важно регулярно определять число форменных элементов крови, при необходимости корректируя дозу или временно откладывая введение препарата во избежание возможного развития чрезмерной миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга. Количество клеток крови может продолжать снижаться и после прекращения применения препарата, поэтому при первых признаках слишком резкого снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов лечение должно быть временно прекращено.
Алкеран следует использовать с осторожностью у пациентов, недавно прошедших курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с возможностью усиления токсического влияния на костный мозг.
У пациентов с почечной недостаточностью клиренс Алкерана может снижаться. В таких случаях может потребоваться снижение дозы препарата, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача.
Женщинам и мужчинам во время лечения Алкераном следует использовать надежные способы контрацепции.
При обращении с Алкераном следует придерживаться указаний по обращению с цитостатиками в соответствии с местными рекомендациями и/или нормативными актами. При попадании раствора Алкерана на кожу следует немедленно и тщательно промыть ее большим количеством холодной воды с мылом; в таких случаях целесообразно обратиться к врачу.
При контакте со слизистой оболочкой глаз немедленно промыть раствором хлористого натрия для глаз и без промедления обратиться к врачу. При отсутствии раствора натрия хлорида можно использовать большое количество воды.