Фармакологическое действие
Дилтиазем представляет собой антагонист кальция, который селективно уменьшает поступление кальция в медленные кальциевые каналы клеток гладкой мускулатуры и кардиомиоцитов в зависимости от значения потенциала. Благодаря этому дилтиазем снижает внутриклеточную концентрацию кальция в зоне расположения сократительных белков.
Дилтиазем признан ВОЗ как эталонный препарат антагонистов кальция III класса.
Исследования на животных
Антиангинальные свойства: дилтиазем улучшает кровоток в коронарных артерий без сопутствующего синдрома обкрадывания. Он действует на артерии небольшого диаметра и на коллатеральные ветви больших артерий. Такая вазодилатация, реализуемая на уровне периферических артерий, не сопровождается отрицательным инотропным эффектом и связана с улучшением сопротивления миокарда к нагрузкам и предотвращением спазмов коронарных артерий с последующим уменьшением частоты приступов стенокардии. На уровне миокарда дилтиазем оказывает непосредственное влияние на энергетический обмен; более того, он снижает сопротивление коронарных артерий и уменьшает потребность миокарда в кислороде. Два основных циркулирующих метаболита, деацетилдилтиазем и N-монодеметилдилтиазем, также оказывают вазодилатирующее действие, однако их активность составляет лишь 10% и 20%, соответственно, от активности действующего вещества.
Антигипертензивные свойства: дилтиазем уменьшает тонус гладкой мускулатуры сосудов, снижая поступление кальция в гладкомышечные клетки, что приводит к вазодилатации и, в свою очередь, к снижению артериального давления без рефлекторной тахикардии. Этот эффект был подтвержден на многочисленных моделях артериальной гипертензии у лабораторных животных, особенно у крыс с врожденной гипертензией.
Препарат не оказывает влияния на сердечный выброс или почечный кровоток. Кроме того, он активно подавляет вазоконстрикцию, вызванную норадреналином и ангиотензином II. Дилтиазем повышает диурез без изменения соотношения натрия и калия в моче и уменьшает гипертрофию миокарда у крыс с врожденной гипертензией.
Дилтиазем в высоких дозах подавляет кальциноз артерий у крыс, получавших высокие дозы витамина D3 или дигидротахистерола.
Фармакологическая активность двух основных циркулирующих метаболитов (деацетилдилтиазем и N-монодеметилдилтиазем) составляет приблизительно 50% от активности действующего вещества.
Исследования на человеке
Антиангинальные свойства: дилтиазем улучшает кровоток в коронарных артериях без повышения их сопротивления.
За счет умеренной брадикардии и снижения системного артериального сопротивления дилтиазем позволяет уменьшить нагрузку на миокард. С точки зрения электрофизиологии дилтиазем у здоровых людей вызывает умеренную брадикардию, незначительно удлиняя внутриузловое проведение, и не оказывает влияния на проведение по пучку Гиса или нижележащим структурам. Антигипертензивные свойства: на сосудистом уровне дилтиазем как антагонист кальция вызывает умеренную вазодилатацию и улучшает эластичность артерий
большого диаметра. Благодаря уменьшению сопротивления периферических артерий эта уравновешенная вазодилатация приводит к снижению артериального давления у больных гипертензией без рефлекторной тахикардии. Вместо этого может отмечаться некоторое урежение сердечных сокращений. Характер органного кровотока, особенно в почках и коронарных артериях, не изменяется. Сразу после введения препарата может наблюдаться незначительная натриурия. При длительном лечении дилтиазем не стимулирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и не вызывает задержки жидкости или натрия в организме, что подтверждается отсутствием изменений массы тела и водно-электролитного баланса плазмы.
Влияние дилтиазема на сердце заключается в расширении коронарных артерий, что приводит к уменьшению гипертрофии левого желудочка у пациентов с артериальной гипертензией. Препарат оказывает лишь незначительное влияние на сердечный выброс.
Дилтиазем уменьшает нагрузку на миокард за счет урежения сердечных сокращений и уменьшения системного артериального сопротивления. При этом отрицательных инотропных эффектов со стороны здорового миокарда не отмечено. Дилтиазем умеренно снижает частоту сердечных сокращений и может подавлять активность синусового узла в случае ее нарушений. Он также замедляет проведение импульсов от предсердий к желудочкам, при этом существует риск развития АВ-блокады.
Дилтиазем не влияет на проведение по пучку Гиса и по нижележащим структурам. Препарат не оказывает влияния на регуляцию обмена глюкозы, а также на содержание липопротеинов в плазме или обмен липидов.
Фармакологические свойства препарата Алтиазем® РР сходны с таковыми для дилтиазема гидрохлорида, однако он отличается более пролонгированным действием.
Доклинические данные по безопасности
Хорошая переносимость препарата в терапевтических дозах, рекомендованных для человека, была подтверждена в исследованиях острой и подострой токсичности на животных.
По результатам исследований тератогенности и пери- и постнатальной токсичности у животных различных видов препарат противопоказан при подтвержденной или предполагаемой беременности.
Показания к применению
Лечение стенокардии напряжения и постинфарктной стенокардии, а также лечение вазоспастической стенокардии (стенокардии Принцметала).
Лечение артериальной гипертензии легкой и средней степени тяжести.
Лекарственное взаимодействие
Комбинации препаратов, применение которых противопоказано
ДАНТРОЛЕН (инфузия). У животных при внутривенном введении верапамила и дантролена неизменно возникает фибрилляция желудочков со смертельным исходом. По этой причине совместное введение антагонистов кальция и дантролена потенциально опасно.
АМИОДАРОН. Сопутствующее лечение дилтиаземом и амиодароном повышает риск возникновения синусовой брадикардии и атриовентрикулярной блокады.
Комбинации препаратов, применение которых требует осторожности
АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ: усиление гипотензивного эффекта, особенно эффекта альфа-антагонистов. Комбинированное применение дилтиазема с альфа-антагонистами требует строгого контроля артериального давления.
БЕТА-БЛОКАТОРЫ: вероятность возникновения нарушений ритма (тяжелая брадикардия, уменьшение автоматизма синусового узла), нарушение синоатриальной и атриовентрикулярной проводимости, сердечно-сосудистая недостаточность (синергическое действие). Такие комбинации препаратов нельзя использовать без строгого клинического и ЭКГ-контроля, особенно в начале лечения.
СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ: повышение концентрации дигоксина в плазме; повышение риска брадикардии; в случае совместного применения с дилтиаземом следует соблюдать осторожность, особенно у пожилых пациентов и при использовании очень высоких доз. Электрофизиологические эффекты дилтиазема на синусовый и атриовентрикулярный узлы усиливают эффекты препаратов дигиталиса.
АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ: поскольку дилтиазем обладает антиаритмическими свойствами, не рекомендуется назначать его вместе с другими антиаритмическими препаратами в связи с тем, что из-за аддитивного эффекта усиливаются нежелательные эффекты в отношении сердца. Данную комбинацию препаратов нельзя использовать без строгого клинического и электрокардиографического контроля.
НИТРАТЫ: усиление гипотензивного эффекта и увеличение риска возникновения синкопальных состояний (влияние еще одного вазодилататора). Если пациент получает лечение антагонистами кальция, то при назначении нитратов их дозу необходимо увеличивать медленно.
ЦИКЛОСПОРИН: повышение уровня свободного циклоспорина в плазме. Как во время комбинированного лечения, так и после его отмены, рекомендуется уменьшать дозу циклоспорина, контролировать функцию почек, измерять уровень циклоспорина в плазме и корректировать его дозу.
КАРБАМАЗЕПИН: повышение уровня свободного карбамазепина в плазме. Рекомендуется измерять уровень карбамазепина в плазме и при необходимости корректировать его дозу.
ФЕНИТОИН: дилтиазем способствует повышению плазменной концентрации фенитоина, тогда как фенитоин уменьшает эффект дилтиазема.
АНТИДЕПРЕССАНТЫ: повышение концентрации имипрамина в плазме, а также, возможно, других трициклических антидепрессантов.
АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ: усиление гипотензивного эффекта.
ТЕОФИЛЛИН: повышение уровня свободного теофиллина в крови. Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (циметидин, ранитидин): повышение плазменной концентрации дилтиазема. За пациентами, которые на фоне лечения дилтиаземом начинают или прекращают лечение блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов, необходимо тщательное наблюдение. Может потребоваться коррекция суточной дозы дилтиазема.
РИФАМПИЦИН: существует риск снижения плазменной концентрации дилтиазема после начала приема рифампицина. За пациентами, которые начинают или прекращают лечение рифампицином, необходимо тщательное наблюдение.
ЛИТИИ: риск усиления нейротоксического эффекта лития.
Комбинации препаратов, которые следует назначать с осторожностью
Пероральное введение дилтиазема может повысить в плазме концентрации препаратов, которые метаболизируются исключительно посредством цитохрома 3А4. Совместное использование дилтиазема и таких препаратов может повысить риск возникновения нежелательных эффектов (например, мышечные нарушения при приеме некоторых статинов).
Режим дозирования
Стенокардия и артериальная гипертензия: по 1 капсуле каждые 12 ч.
Показания при беременности
Беременность. Дилтиазем противопоказан при беременности. Женщинам детородного возраста перед началом лечения всегда необходимо исключить вероятность беременности, а во время лечения - обеспечить эффективную контрацепцию.
Лактация. Поскольку препарат у человека проникает в грудное молоко, он противопоказан при кормлении грудью. В случае лечения кормящей матери необходимо выбирать: либо прекратить кормление грудью, либо, наоборот, во время кормления исключить прием препарата.
Особые указания
При лечении пациентов со снижением функции левого желудочка, брадикардией (риск усиления) или атриовентрикулярной блокадой первой степени, выявленной на ЭКГ (риск усиления блокады и реже возникновения полной блокады), необходим тщательный мониторинг.
Во время лечения рекомендуется периодически проверять функции печени и почек. Концентрация дилтиазема в плазме может быть выше у пожилых пациентов и у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Сопутствующее введение других антигипертензивных средств может усилить гипотензивный эффект дилтиазема. Следовательно, в таких случаях необходимо корректировать дозу препарата.
Следует тщательно выявлять противопоказания, соблюдать меры предосторожности и проводить постоянные проверки, особенно в отношении частоты сердечных сокращений в начале лечения.
Резкая отмена лечения может привести к ухудшению течения стенокардии. В случае необходимости общей анестезии следует информировать анестезиолога о том, что пациент принимает дилтиазем. Сопровождающие анестезию снижение сократительной способности, проводимости и автоматизма сердца и вазодилатация могут усиливаться блокаторами кальциевых каналов.
В случае пациентов, требующих тщательного подбора начальной дозы (напр., у пожилых пациентов, особенно у страдающих брадикардией), необходимо контролировать режим дозирования препарата на всем протяжении лечения. Безопасность и эффективность использования препарата у детей не установлена. Вследствие этого дилтиазем противопоказан детям.
Краситель Понсо 4R может вызывать аллергические реакции.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию механизмов
Внимание! В редких случаях препарат может вызывать сонливость. При этом следует избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.