Фармакологическое действие
Комбинированный антигипертензивный препарат, в состав которого входят ингибитор АПФ (рамиприл) и тиазидный диуретик (гидрохлоротиазид). Оказывает антигипертензивное и диуретическое действие. Гипотензивные эффекты обоих веществ дополняют друг друга, а гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида уменьшается при совместном применении с рамиприлом.
Рамиприл
Рамиприл является пролекарством, из которого в организме образуется активный метаболит рамиприлат. Рамиприлат конкурентно ингибирует активность АПФ, снижает скорость превращения ангиотензина I в ангиотензин II. В результате уменьшения концентрации ангиотензина II повышается активность ренина плазмы, снижается секреция альдостерона, повышается концентрация калия в сыворотке крови.
Рамиприлат повышает активность локальных калликреин-кининовых систем (препятствуют распаду брадикинина, что приводит к повышению его концентрации) и усиливает синтез простагландинов.
Благодаря сосудорасширяющему действию снижает ОПСС (постнагрузку), давление заклинивания в легочных капиллярах (преднагрузку) и сопротивление в легочных сосудах, повышает минутный объем сердца и толерантность к нагрузке. Обычно не наблюдается существенных изменений почечного кровотока (а в ряде случаев он повышается) и клубочковой фильтрации.
Препарат вызывает гипотензивный эффект как в положении стоя, так и в положении лежа, без компенсаторного увеличения ЧСС. Оказывает антигипертензивное действие как при высоком, так и при низком уровне ренина в плазме.
При длительном применении способствует обратному развитию гипертрофии миокарда у больных артериальной гипертензией и уменьшает частоту аритмий при реперфузии миокарда, улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда, предотвращает контрактильные изменения эндотелия сосудов, вызываемые высокохолестериновой диетой. Снижает агрегацию тромбоцитов. Кардиопротекторные эффекты рамиприлата и защита эндотелия, вероятнее всего, связаны с повышением активности брадикинина.
После однократного приема рамиприла внутрь начало гипотензивного действия отмечается спустя 1-2 ч и достигает максимума через 3-6 ч после приема. Как правило, антигипертензивное действие после однократного приема препарата длится не менее 24 ч.
При продолжительном лечении рамиприлом максимальное антигипертензивное действие обычно достигается за 2-4 недели. При долгосрочной терапии рамиприлом антигипертензивное действие сохраняется в течение 2 лет. Кратковременная отмена рамиприла не приводит к быстрому и чрезмерному повышению АД (нет синдрома отмены).
Гидрохлоротиазид
Тиазидный диуретик, подавляет реабсорбцию натрия и хлора в дистальных канальцах нефрона. Усиленная почечная экскреция этих ионов сопровождается повышенным образованием мочи (из-за осмотического связывания воды). Увеличивается почечная экскреция калия, магния, бикарбоната; уменьшается - мочевой кислоты и кальция.
Диуретический эффект наступает примерно через 2 ч после приема, достигает максимума за 3-6 ч и продолжается в течение 6-12 ч.
Препарат оказывает гипотензивный эффект. Механизм антигипертензивного действия точно не установлен; возможно сочетание следующих механизмов: изменение натриевого баланса, уменьшение объема внеклеточной воды и плазмы, изменение сопротивления почечных сосудов, снижение реакций на норадреналин и ангиотензин II.
При длительном лечении снижение АД достигается при приеме в меньших дозах, чем необходимо для развития диуретического эффекта. Снижение АД сопровождается небольшим повышением скорости клубочковой фильтрации, сосудистого сопротивления почечного русла и активности ренина в плазме.
Антигипертензивное действие развивается в течение 3-4 дней лечения и продолжается в течение 1 недели после завершения приема препарата.
Однократный прием гидрохлоротиазида в высоких дозах приводит к уменьшению объема плазмы, скорости клубочковой фильтрации, почечного кровотока и среднего АД. При длительном приеме в малых дозах объем плазмы остается сниженным, в то время как минутный объем и скорость клубочковой фильтрации возвращаются к исходному уровню, предшествующему началу лечения. Среднее АД и системное сосудистое сопротивление остаются сниженными.
Показания к применению
— артериальная гипертензия у пациентов, которым показана комбинированная терапия рамиприлом и гидрохлоротиазидом.
Лекарственное взаимодействие
Рамиприл
Прием диуретиков на фоне терапии рамиприлом обычно приводит к суммации гипотензивного эффекта. Прием рамиприла может иногда вызывать артериальную гипотензию у пациентов, которые уже принимают диуретики.
Прием гипотензивных препаратов, относящихся к другим фармакотерапевтическим группам, вазодилататоров, нитроглицерина и других нитратов на фоне лечения рамиприлом потенцирует его гипотензивный эффект.
Длительный прием НПВС, в т. ч. ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах (до 3 г/сут), может ослабить гипотензивный эффект ингибиторов АПФ. Эффекты НПВС и ингибиторов АПФ на повышение уровня калия в сыворотке суммируются, что может привести к нарушению функции почек. Эти реакции обычно обратимы. В редких случаях, главным образом у пожилых или обезвоженных пациентов, может наблюдаться острая почечная недостаточность.
Рамиприл можно применять на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в кардиологических дозах, тромболитиков, бета-адрено
блокаторов и/или нитратов.
Применение трициклических антидепрессантов, антипсихотических средств, средств для анестезии может усилить гипотензивный эффект рамиприла.
Ингибиторы АПФ, вероятно и рамиприл, снижают экскрецию лития. Развивающееся в результате этого повышение уровня лития повышает риск его кардио- и нефротоксичности. Не рекомендуется сочетать прием рамиприла и препаратов лития.
Симпатомиметики могут ослаблять гипотензивный эффект ингибиторов АПФ, поэтому пациенты в таких случаях нуждаются в тщательном наблюдении.
Одновременный прием ингибиторов АПФ и гипогликемических препаратов (инсулинов и пероральных гипогликемических препаратов) может усиливать действие последних, вплоть до развития гипогликемии. Вероятность таких явлений особенно высока в течение первых недель сочетанного лечения пациентов, а также при нарушении функции почек.
Одновременное лечение ингибитором АПФ и аллопуринолом или циклоспорином повышает риск почечной недостаточности и риск лейкопении.
Одновременный прием ингибиторов АПФ и ловастатина повышает риск гиперкалиемии.
Прием прокаинамида, иммунодепрессантов и цитостатиков одновременно с ингибиторами АПФ может повышать риск лейкопении.
Уровень калия в сыворотке при клинических испытаниях ингибиторов АПФ обычно оставался в пределах нормы, однако у некоторых пациентов все же отмечено развитие гиперкалиемии. Риск развития гиперкалиемии повышается при одновременном приеме калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, триамтерена или амилорида) либо других лекарственных средств, способствующих повышению концентрации калия в плазме крови (например, гепарин). Прием калийсодержащих пищевых добавок, калийсберегающих диуретиков или калийсодержащих солезаменителей может приводить к значительному повышению уровня калия в сыворотке, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Прием рамиприла на фоне калийвыводящих диуретиков может ослабить вызванную приемом диуретиков гипокалиемию.
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид на фоне приема амфотерицина В (парентерально), карбеноксолона, кортикостероидов, АКТГ или слабительных может вызвать электролитный дисбаланс (особенно часто гипокалиемию).
Тиазидные диуретики снижают экскрецию кальция, поэтому их одновременный прием может повысить уровень кальция в сыворотке.
На фоне приема гидрохлоротиазида повышается риск интоксикации гликозидами и тиазидной гипокалиемии.
Колестирамин и колестипол снижают всасывание гидрохлоротиазида. Поэтому тиазидные диуретики следует принимать, по крайней мере, за 1 ч до или через 4-6 ч после приема колестираминовых смол.
Гидрохлоротиазид может усиливать действие недеполяризующих миорелаксантов.
Из-за риска развития гипокалиемии требуется соблюдать осторожность при одновременном приеме гидрохлоротиазида и препаратов, удлиняющих интервал QT и способных вызвать желудочковую тахикардию типа "пируэт", в том числе некоторых антипсихотических препаратов, хинидина, амиодарона, соталола.
Рамиприл и гидрохлоротиазид
Обычно уровень калия в сыворотке при приеме ингибиторов АПФ остается в пределах нормы, однако у некоторых пациентов с сопутствующей патологией возможно развитие гиперкалиемии. Прием рамиприла в комбинации с калийвыводящим диуретиком, может снижать потери калия и ослаблять гипокалиемию, вызванную приемом гидрохлоротиазида. Тем не менее, использование калийсодержащих пищевых добавок или прием других препаратов калия может приводить к гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушениями функции почек. Всем пациентам, принимающим диуретики, в т. ч. в составе комбинированного препарата, необходимо периодически контролировать содержание электролитов в сыворотке крови.
Ингибиторы АПФ снижают экскрецию лития. Развивающееся в результате этого увеличение концентрации лития в крови повышает риск его кардио- и нефротоксичности. Применение тиазидных диуретиков повышает риск интоксикации и может усиливать литиевую интоксикацию, спровоцированную одновременным приемом ингибиторов АПФ. Не рекомендуется сочетать прием рамиприла с диуретиком и препаратов лития. В тех случаях, когда избежать такого сочетания невозможно, следует проводить регулярный контроль уровня лития в сыворотке.
Прием ингибиторов АПФ и тиазидов одновременно с триметопримом повышает риск гиперкалиемии.
Гидрохлоротиазид ослабляет гипогликемический эффект инсулина и пероральных гипогликемических средств, в то время как рамиприл потенцирует его. При необходимости назначения такого сочетания препаратов, следует проводить регулярный контроль гликемии.
Под воздействием хлорида натрия происходит ослабление антигипертензивного эффекта фиксированной комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида.
Гидрохлоротиазид может усиливать токсическое воздействие ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах (3 г/сут) на ЦНС. Повышается риск электролитных нарушений и ослабление гипотензивного эффекта.
Режим дозирования
Таблетки следует принимать внутрь, проглатывая их целиком, не разжевывая, запивая большим количеством жидкости (примерно 1 стакан). Таблетки можно разделять пополам, разламывая по риске. Прием таблеток можно осуществлять независимо от времени приема пищи.
Дозу устанавливают индивидуально с учетом терапевтического эффекта и переносимости. Обычная начальная доза составляет 2.5 мг рамиприла и 12.5 мг гидрохлоротиазида. Дозу можно увеличивать с интервалом не менее 3 недель. Обычная поддерживающая доза составляет 2.5 мг рамиприла и 12.5 мг гидрохлоротиазида или 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида. Максимальная суточная доза составляет 10 мг рамиприла и 50 мг гидрохлоротиазида.
Для пациентов пожилого возраста и пациентов с КК от 30 до 60 мл/мин индивидуальные дозы рамиприла и гидрохлоротиазида необходимо подобрать до перехода на Хартил-Д. Рекомендуемая начальная доза составляет 1.25 мг рамиприла и 6.25 гидрохлоротиазида, обычная суточная доза - 2.5 мг рамиприла и 12.5 гидрохлоротиазида 1 раз/сут, максимальная суточная доза составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида, разделенная на 2 приема (утром и вечером).
Поддерживающая доза препарата Хартил-Д должна быть по возможности минимальной.
Когда КК не может быть измерен, его рассчитывают на основании уровня сывороточного креатинина, используя формулу Кокрофта-Голта (Cockcroft-Gault):
Для мужчин:
масса тела (кг) х 140 – возраст (лет)
КК (мл/мин) = ---------------------------------------------------------;
814 х креатинин сыворотки (ммоль/л)
Для женщин:
масса тела (кг) х 140 – возраст (лет)
КК (мл/мин) = --------------------------------------------------------- х 0,85
814 х креатинин сыворотки (ммоль/л)
Хартил-Д противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек, когда КК <30 мл/мин/1.73 м2 площади поверхности тела.
Для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени следует подобрать дозу рамиприла до перехода на Хартил-Д.
Не рекомендуется назначать Хартил-Д детям и подросткам в возрасте до 18 лет из-за отсутствия данных по безопасности и эффективности препарата для этой возрастной группы.
Показания при беременности
Противопоказано применение препарата при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Поскольку ингибиторы АПФ влияют на ренин-ангиотензиновую систему тканей, они потенциально опасны для плода и новорожденного.
Доклинические исследования показали, что рамиприл снижает маточно-плацентарное кровообращение. Пери- и постнатальные исследования на животных выявили расширение почечных лоханок у потомства после введения рамиприла матери.
Контролируемые испытания ингибиторов АПФ при беременности у человека не проводились, однако ограниченный опыт приема таких препаратов в I триместре показал, что они не вызывают пороков развития.
Длительный прием во II и III триместре может вызвать поражение плода (угнетение функции почек, олигогидрамнион, гипоплазия черепа, контрактуры конечностей) и новорожденного (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия). Сообщалось также об уменьшении объема околоплодных вод у матери вследствие снижения функции почек плода.
Гидрохлоротиазид может уменьшить объем плазмы и снизить маточно-плацентарное кровотообращение. Длительный прием гидрохлоротиазида в III триместре беременности может вызвать ишемию плода и плаценты и риск задержки роста. В отдельных случаях прием незадолго до родов может вызвать гипогликемию и тромбоцитопению у новорожденных.
Перед началом приема Хартила-Д следует исключить беременность. Во время приема препарата необходимо избегать беременности. Если пациентка планирует иметь ребенка, следует заменить Хартил-Д другим антигипертензивными препаратом.
Если беременность наступит во время приема препарата Хартил-Д, следует как можно скорее (во всяком случае - до окончания I триместра) заменить его препаратом, не содержащим ингибитор АПФ во избежание риска поражения плода.
Женщинам, принимавшим по какой-то причине препарат во II или III триместрах беременности, необходимо пройти ультразвуковое исследование для проверки состояния почек и черепа у плода.
Рамиприл и гидрохлоротиазид выделяются с грудным молоком человека. Имеются сообщения о подавлении лактации в связи с приемом гидрохлоротиазида.
У ребенка могут наблюдаться гиперчувствительность к лекарственным препаратам группы сульфонамидов, гиперкалиемия и ядерная желтуха.
При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Особые указания
Во время лечения препаратом Хартил-Д необходим регулярный медицинский контроль, что обусловлено клиническими эффектами обоих активных компонентов препарата. Помимо АД, периодически следует контролировать функцию почек, содержание гемоглобина, креатинина, мочевины, концентрацию электролитов и активность печеночных ферментов в плазме крови. Дегидратация, гиповолемия, снижение числа эритроцитов должны быть устранены до начала приема препарата.
Эффекты, обусловленные наличием рамиприла
Симптоматическая артериальная гипотензия
У больных неосложненной артериальной гипертензией симптомы гипотензии наблюдаются редко. При лечении артериальной гипертензии у пациентов, принимающих рамиприл, вероятность развития артериальной гипотензии возрастает при уменьшении ОЦК (в результате лечения диуретиками, ограничения потребления жидкости и соли с пищей, проведения диализа, при недостаточном восполнении потерь жидкости и солей при диарее, рвоте или повышенном потоотделении), а также при тяжелых формах ренин-зависимой гипертензии.
У некоторых пациентов с хронической сердечной недостаточностью, имеющих нормальное или низкое АД, рамиприл может вызвать дополнительное снижение АД. Это предсказуемый эффект, который обычно не является основанием для прекращения лечения. При длительной и клинически выраженной гипотензии может потребоваться уменьшить дозу препарата или прекратить лечение.
Частота развития артериальной гипотензии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью не зависит от того, сочетается ли сердечная недостаточность с почечной недостаточностью. Чаще артериальная гипотензия наблюдается у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью, как следствие приема диуретиков в высоких дозах, гипонатриемии или функциональной почечной недостаточности.
Пациенты с повышенным риском артериальной гипотензии нуждаются в тщательном медицинском наблюдении в начальном периоде лечения и при подборе (увеличении) дозы. Это также относится к пациентам с ИБС или цереброваскулярной недостаточностью, у которых значительное снижение АД может привести к инфаркту миокарда или нарушению мозгового кровообращения.
При развитии артериальной гипотензии пациента следует перевести в горизонтальное положение и при необходимости произвести в/в инфузию физиологического раствора для увеличения ОЦК. Преходящая гипотензивная реакция не является противопоказанием для последующего приема препарата.
Аортальный и митральный стенозы/гипертрофическая кардиомиопатия
Требуется соблюдать осторожность при назначении рамиприла, как и других ингибиторов АПФ, пациентам с аортальным стенозом или затруднением выброса крови из левого желудочка, например, при гипертрофической кардиомиопатии. В отдельных случаях гемодинамические нарушения могут сделать недопустимым прием комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида.
Первичный альдостеронизм (болезнь Конна)
Применение фиксированных сочетаний рамиприла и гидрохлоротиазида не показано, поскольку пациенты с первичным альдостеронизмом не чувствительны к антигипертензивным препаратам, действие которых основано на подавлении ренин-ангиотензиновой системы.
Нарушение функции почек
У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без патологии сосудов почек прием рамиприла, особенно на фоне диуретиков, вызывает повышение уровня мочевины в крови и креатинина в сыворотке, обычно незначительное и преходящее. Вероятность их возникновения выше у пациентов с уже имеющимися нарушением функции почек. В таких случаях может возникнуть необходимость в снижении дозы и/или прекращении приема диуретика и/или рамиприла.
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью в начале лечения ингибиторами АПФ может наблюдаться ухудшение функции почек. Описаны случаи развития в таких ситуациях острой почечной недостаточности, обычно преходящей.
У некоторых пациентов с сужением обеих почечных артерий или со стенозом артерии единственной почки ингибиторы АПФ могут привести к нарушению функции почек и острой почечной недостаточности, повышению уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови; обычно эти изменения проходят после прекращения приема препаратов. Вероятность этого особенно высока при существующей почечной недостаточности.
При наличии реноваскулярной гипертензии высок риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. У таких пациентов лечение препаратом следует начинать с малых доз под тщательным медицинским наблюдением.
Состояние после трансплантации почки
В связи с отсутствием опыта применения рамиприла у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, таким пациентам не рекомендуется применять рамиприл.
Гиперчувствительность/ангионевротический отек
В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, в том числе рамиприл, развивается ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовых связок и/или гортани. Отек может развиться в любое время. В этом случае прием рамиприла следует немедленно прекратить, провести соответствующее лечение и установить наблюдение за пациентом.
Если отек распространяется на язык, голосовые связки или гортань, возможно нарушение проходимости дыхательных путей, особенно у пациентов, ранее перенесших хирургическое вмешательство на органах дыхания. В таких случаях необходимо проведение неотложной терапии. Она может включать введение эпинефрина (адреналина), обеспечение проходимости дыхательных путей и адекватной вентиляции легких, мониторирование ЭКГ и АД, парентеральное введение ГКС и антигистаминных препаратов.
Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением вплоть до полного и стойкого исчезновения симптоматики. Прежде чем выписать пациента, следует убедиться в том, что устранены все симптомы ангионевротического отека. Даже в тех случаях, когда отек ограничивается только языком и признаки нарушения дыхания отсутствуют, пациенты нуждаются в достаточно продолжительном наблюдении, поскольку амбулаторное лечение антигистаминными препаратами и кортикостероидами может оказаться недостаточным.
В редких случаях зарегистрирована смерть пациентов вследствие ангионевротического отека гортани или языка.
У пациентов, с указанием в анамнезе на ангионевротический отек, не связанный с ингибиторами АПФ, может быть повышен риск его развития в ответ на прием ингибитора АПФ.
Анафилактоидные реакции при гемодиализе
Имеются сообщения о развитии угрожающих жизни анафилактоидных реакций (вплоть до циркуляторного шока) у пациентов, находящихся на гемодиализе с применением высокопроницаемых мембран (например, мембран из полиакрилонитрила) при одновременном приеме ингибиторов АПФ. В таких случаях следует либо использовать мембраны другого типа, либо перейти на лечение без применения ингибиторов АПФ.
Анафилактоидные реакции при аферезе ЛПНП
Аналогичные анафилактоидные реакции наблюдались при аферезе ЛПНП с применением сульфата декстрана у пациентов, принимающих ингибитор АПФ. Поэтому не следует применять этот метод на фоне терапии ингибиторами АПФ. Таких реакций можно избежать, если временно воздерживаться от приема ингибитора АПФ перед каждой процедурой афереза.
Десенсибилизация
У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ на фоне десенсибилизирующей терапии (например, ядом перепончатокрылых), могут развиваться длительные анафилактоидные реакции. Если такие пациенты воздерживались от приема ингибиторов АПФ на время десенсибилизации, этих реакций не наблюдалось, однако случайный прием ингибитора АПФ провоцировал анафилактоидную реакцию.
Печеночная недостаточность
С приемом ингибиторов АПФ связывают развитие редкого синдрома, который начинается с холестатической желтухи или гепатита и переходит в гепатонекроз, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При развитии желтухи или значительном повышении уровня печеночных ферментов у пациентов, принимающих рамиприл, препарат необходимо отменить, оставляя пациента под наблюдением врача до полного исчезновения симптомов нарушения функции печени.
Расовая принадлежность
Ингибиторы АПФ чаще вызывают развитие ангионевротического отека у чернокожих пациентов по сравнению с пациентами другой расовой принадлежности. Подобно другим ингибиторам АПФ, рамиприл может оказывать менее выраженный гипотензивный эффект у чернокожих пациентов по сравнению с лицами других рас. Это, по-видимому, связано с тем, что чаще наблюдается низкий уровень ренина в популяции чернокожих пациентов, страдающих артериальной гипертензией.
Если отек распространяется на язык, голосовую щель и/или гортань и принимает угрожающий жизни характер, следует предпринять следующие неотложные меры: мониторирование ЭКГ и АД; обеспечение проходимости дыхательных путей и адекватной вентиляции легких; немедленное п/к введение эпинефрина (адреналина) в дозе 300-500 мкг или медленное в/в введение эпинефрина (адреналина); в/в или в/м введение ГКС и антигистаминных препаратов.
Хирургическое вмешательство/анестезия
При обширных хирургических вмешательствах и при анестезии препаратами, снижающими АД, рамиприл, блокируя образование ангиотензина II, может вызвать выраженное непрогнозируемое снижение АД. Артериальная гипотензия, развивающаяся по этому механизму, может быть скорректирована увеличением ОЦК.
Гиперкалиемия
У некоторых пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, в т. ч. рамиприл, возможно повышение уровня калия в сыворотке. К группе риска развития гиперкалиемии относятся пациенты с почечной недостаточностью или сахарным диабетом, принимающие калийсберегающие диуретики или калийсодержащие препараты, а также пациенты, принимающие иные лекарственные средства, повышающие уровень калия в сыворотке крови. Если прием перечисленных выше препаратов на фоне лечения ингибитором АПФ признается необходимым, рекомендуется регулярный контроль уровня калия в сыворотке.
Сахарный диабет
У больных сахарным диабетом, принимающих пероральные гипогликемические препараты или инсулин, необходимо регулярно контролировать уровень гликемии во время лечения ингибитором АПФ.
Эффекты, обусловленные наличием гидрохлоротиазида
Нарушение функции почек
У пациентов с заболеваниями почек тиазидные диуретики могут вызвать азотемию. Прием лекарственных средств на фоне нарушения функции почек может приводить к кумулятивным эффектам. В случае прогрессирования почечной недостаточности, характеризующейся увеличением небелкового азота, следует тщательно оценить необходимость терапии и рассмотреть возможность прекращения приема диуретиков.
Нарушение функции печени
Пациентам с нарушением функции или прогрессирующим заболеванием печени тиазиды следует назначать с осторожностью, поскольку даже незначительные нарушения водно-электролитного баланса могут вызвать печеночную кому.
Метаболические и эндокринные эффекты/подагра
Терапия тиазидами может уменьшить толерантность к глюкозе. При сопутствующем сахарном диабете может возникнуть необходимость подбора дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств. Терапия тиазидами может вызвать проявление латентного сахарного диабета.
С терапией тиазидными диуретиками связывают увеличение уровней холестерина и триглицеридов.
Постоянный прием гидрохлоротиазида снижает экскрецию мочевой кислоты и может способствовать развитию подагры у некоторых пациентов. Однако рамиприл несколько усиливает экскрецию мочевой кислоты, таким образом ослабляя степень гиперурикемии, возникающей под воздействием гидрохлоротиазида, поэтому при одновременном приеме этих препаратов приступы подагры не возникают.
Нарушения электролитного баланса
Пациенту, получающему диуретики, необходимо периодически определять содержание электролитов в сыворотке крови.
Применение тиазидных диуретиков, в т. ч. гидрохлоротиазида, может вызывать нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Предвестниками нарушения водного или электролитного баланса являются сухость во рту, жажда, слабость, летаргия, сонливость, беспокойство, миалгия или мышечные спазмы, утомляемость мышц, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота и рвота.
Хотя прием тиазидов может приводить к развитию гипокалиемии, при одновременном приеме рамиприла возможно уменьшение степени выраженности гипокалиемии, вызванной диуретиками. Вероятность развития гипокалиемии выше при циррозе печени, у пациентов с повышенным диурезом, при неадекватном пероральном приеме электролитов, а также на фоне лечения кортикостероидами и АКТГ.
В жаркую погоду возможно развитие гипонатриемии у пациентов с отеками.
Недостаток хлоридов обычно бывает незначительным и не требует лечения.
Тиазиды могут снижать экскрецию кальция с мочой, приводя к незначительному периодическому повышению уровня кальция в крови даже в отсутствие явных нарушений кальциевого метаболизма. При развитии гиперкальциемии следует исключить скрытый гиперпаратиреоз, а прием тиазидов следует прекратить до получения результатов исследования функции паращитовидных желез.
Известно, что тиазиды увеличивают почечную экскрецию магния, что может привести к снижению уровня магния в крови.
Нейтропения/агранулоцитоз
Следует прекратить прием комбинации фиксированных доз рамиприла и гидрохлоротиазида в случае возникновения или подозрения на возникновение нейтропении (количество нейтрофилов менее 1000/мкл).
Антидопинговые тесты
Гидрохлоротиазид дает положительную реакцию при антидопинговом контроле.
Гиперчувствительность/аутоиммунные процессы
У пациентов могут развиваться реакции гиперчувствительности, независимо от указаний в анамнезе на аллергию или бронхиальную астму. Возможно обострение системной красной волчанки.
Непереносимость лактозы
При наследственных нарушениях толерантности к галактозе и непереносимости лактозы следует учитывать ее содержание в препарате в виде моногидрата лактозы: Хартил-Д 2.5/12.5 мг – 25 мг лактозы в каждой таблетке; Хартил-Д 5/25 мг – 50 мг лактозы в каждой таблетке.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Хартил-Д может оказывать слабое или умеренное влияние на способность к выполнению работ, требующих повышенного уровня внимания. В некоторых случаях возможно нарушение способности управлять автомобилем, работать с механизмами и выполнять иные потенциально опасные виды работ в зависимости от индивидуальных реакций на прием препарата. Это влияние более выражено в начале лечения, после увеличения дозы и при одновременном приеме алкоголя. Поэтому в начале курса лечения и после увеличения дозы препарата пациентам следует воздерживаться от вождения автотранспорта и работы с опасными механизмами до тех пор, пока не станет известной их индивидуальная чувствительность к препарату. Продолжительность этого периода и степень ограничений по его истечении зависит от индивидуальной чувствительности пациента и определяется врачом.
Результаты экспериментальных исследований
По результатам общепринятых тестов на безопасность, хроническую токсичность, генотоксичность и канцерогенность, данные доклинических испытаний показывают, что компоненты не представляют особой опасности для человека.
В экспериментах на животных показано, что ингибиторы АПФ нарушают развитие плода на поздних этапах, что может приводить к его гибели или врожденным порокам развития, главным образом черепа. Кроме того, сообщалось об интоксикации плода, замедлении внутриутробного развития и незаращении артериального протока. Полагают, что эти аномалии развития обусловлены с одной стороны – прямым воздействием ингибиторов АПФ на ренин-ангиотензиновую систему плода, а с другой стороны – ишемией плода (вследствие гипотензии, развивающейся у матери и приводящей к уменьшению кровоснабжения плода и плаценты) и недостаточным поступлением кислорода и питательных веществ к плоду.