Фармакологическое действие

Лизиноприл - ингибитор АПФ - подавляет образование ангиотензина II из ангиотензина I (АПФ представляет собой пептидилдипептидазу, катализирующую превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество - ангиотензин II), тем самым, снижая содержание ангиотензина II. Снижение содержания ангиотензина II ведет к прямому уменьшению выделения альдостерона. Уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез эндогенных вазодилатирующих простагландинов. Уменьшает образование аргинин-вазопрессина и эндотелина-1, обладающих вазоконстрикторными свойствами. Снижает ОПСС, АД, преднагрузку, давление в легочных капиллярах, вызывает увеличение минутного объема крови и повышение толерантности миокарда к нагрузкам у больных с хронической сердечной недостаточностью. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевые ренин-ангиотензин-альдостероновые системы. При длительном применении ингибирует тканевую ренин-ангиотензиновую систему сердца, предупреждает развитие гипертрофии миокарда и дилатации левого желудочка или способствует их обратному развитию (кардиопротекторное действие), а также уменьшает гипертрофию стенок артерий резистивного типа. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Ингибиторы АПФ удлиняют продолжительность жизни у больных хронической сердечной недостаточностью, замедляют прогрессирование дисфункции левого желудочка у больных, перенесших инфаркт миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности.

У больных артериальной гипертензией лизиноприл снижает АД как в положении лежа, так и стоя, без развития компенсаторной тахикардии. Хотя обычно не развивается симптоматическая постуральная гипотензия, ее возникновение можно предотвратить у больных со сниженным объемом циркулирующей крови и/или уменьшенным количеством соли.

У больных эссенциальной артериальной гипертензией снижение АД связано с уменьшением ОПСС при небольшом или отсутствии изменений ЧСС. При применении в дозе, обычно составляющей 20-80 мг/сут, лизиноприл одинаково эффективен у больных артериальной гипертензией пожилого возраста (старше 65 лет) и у молодых пациентов, а также у больных реноваскулярной гипертензией, причем отличается хорошей переносимостью.

Улучшает внутрипочечную гемодинамику. У больных артериальной гипертензией с нормальной функцией почек, которые получали лизиноприл в течение 24 недель, отмечено максимальное повышение уровня калия в сыворотке ниже 0.1 мEq/л. Однако, у 10% больных произошло повышение уровня калия в сыворотке на > 0.5 мEq/л, а у приблизительно 6% заболевших снижение на > 0.5 MEq/л. У больных, получавших лизиноприл и тиазидные диуретики, не отмечено существенных изменений в концентрации калия в сыворотке. Устранением негативной обратимой связи ангиотензина II на секрецию ренина происходит увеличение активности ренина в плазме.

У больных хронической сердечной недостаточностью, получающих сердечные гликозиды и диуретики, длительное применение лизиноприла уменьшает ОПСС, АД, преднагрузку, давление в легочных капиллярах, вызывает увеличение сердечного выброса и повышение толерантности миокарда к нагрузкам. У пожилых, а также у других больных хронической сердечной недостаточностью, лизиноприл одинаково эффективен и хорошо переносится в суточной дозе 5-20 мг.

Начало действия наступает в течение 1-2 ч после приема внутрь, причем максимальный антигипертензивный эффект отмечается через 6 ч. Продолжительность действия Лизиноприла зависит от величины дозы и составляет в среднем более 24 ч. При артериальной гипертензии эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 1-2 мес. Эффективность препарата сохраняется при курсовом лечении.

В случае резкого прекращения терапии лизиноприлом не происходит резкого повышения артериального давления, а также значительного превышения значений артериального давления до начала лечения.

Помимо снижения АД, лизиноприл уменьшает альбуминурию. У больных с гипергликемией способствует нормализации функции поврежденного гломерулярного эндотелия. Лизиноприл не влияет на концентрацию глюкозы в крови у больных сахарным диабетом и не приводит к учащению случаев гипогликемии.

Показания к применению

— артериальная гипертензия, в т.ч. и реноваскулярная (в виде монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами);

— хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии для лечения больных, принимающих препараты наперстянки и/или диуретики);

— острый инфаркт миокарда (в первые 24 ч со стабильными показателями гемодинамики для поддержания этих показателей и профилактики дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности);

— диабетическая нефропатия (для снижения альбуминурии у пациентов с инсулинзависимым сахарным диабетом при нормальном артериальном давлении, и у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом с артериальной гипертензией).

Лекарственное взаимодействие

Лизиноприл уменьшает выведение калия из организма при лечении диуретиками.

Требуется особая осторожность при одновременном применении препарата с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид), калием, препаратами калия или заместителями поваренной соли, содержащими калий (повышается риск развития гиперкалиемии, особенно при нарушенной почечной функции), поэтому их можно совместно назначать только на основе индивидуального решения лечащего врача при регулярном контроле уровня калия в сыворотке крови и функции почек.

С осторожностью следует применять одновременно:

— с диуретиками: при дополнительном введении диуретика больному, принимающему Лизиноприл, как правило, развивается аддитивный антигипертензивный эффект и увеличивается риск выраженного снижения АД;

— с другими антигипертензивными средствами (аддитивный эффект);

— с НПВС (например, индометацин), эстрогенами, а также адреностимуляторами (снижение антигипертензивного действия лизиноприла);

— с литием (выделение лития может уменьшиться, поэтому следует регулярно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови);

— с антацидами и колестирамином (снижение всасывание в ЖКТ).

При одновременном применении лизиноприла, диуретических препаратов и препаратов дигиталиса происходит снижение резистентности сосудов малого круга кровообращения и давления в легочной артерии, а также уменьшение нагрузки на сердечную мышцу.

Лизиноприл совместно с диуретическими препаратами и сердечными гликозидами купирует ряд симптомов характерных для застойной сердечной недостаточности (отеки, нарушение венозного кровообращения, одышку).

Этанол усиливает действие препарата.

Режим дозирования

Принимать внутрь. Пища не влияет на всасывание таблеток, поэтому препарат можно принимать до, во время или после еды, но только 1 раз/сут (примерно в одно и то же время, как правило, утром).

Эссенциальная гипертензия

Рекомендованная начальная доза для больных, не получающих других антигипертензивных средств, составляет 5 мг 1 раз/сут. При отсутствии эффекта дозу повышают каждые 2-3 дня на 5 мг до терапевтической дозы 20-40 мг/сут (увеличение дозы более 20 мг/сут обычно не приводит к дальнейшему снижению АД). Обычная суточная поддерживающая доза - 20 мг. Максимальная суточная доза - 40 мг. Если такая доза не дает удовлетворительного терапевтического эффекта, можно дополнительно назначить другой антигипертензивный препарат. Для полного развития эффекта может потребоваться 2-4 недельный курс лечения препаратом, что следует учесть при увеличении дозы. Если применение лизиноприла в максимальной дозе не вызывает достаточного терапевтического эффекта, то возможно дополнительное назначение другого антигипертензивного препарата.

В начале лечения лизиноприлом может быть выявлена симптоматическая гипертензия. Такие случаи встречаются чаще у больных, получающих диуретики. Пациентам, принимающим диуретики, дозу подбирают индивидуально, учитывая, что у таких больных может быть снижен объем жидкости и/или гипонатриемия. Лечение диуретиками надо прекратить за 2-3 дня до начала лечения лизиноприлом. Больным, у которых невозможно прекратить лечение диуретиками, лечение лизиноприлом надо начать с дозы 5 мг/сут, далее повышать в зависимости от терапевтического эффекта и переносимости препарата. В этом случае после приема первой дозы рекомендуется врачебный контроль в течение нескольких часов (максимум действия достигается примерно через 6 ч), т.к. может возникнуть выраженное снижение АД.

В случае необходимости, лечение диуретиками можно возобновить.

При почечной недостаточности ввиду того, что лизиноприл выделяется через почки, начальная доза должна быть определена в зависимости от клиренса креатинина, как это показано в таблице (кумуляция наступает при снижении фильтрации менее 70 мл/мин):

* Дозу и/или режим дозирования устанавливают в зависимости от значений АД.

** См. Особые указания - Больные на гемодиализе.

Затем в зависимости от динамики АД следует установить поддерживающую дозу, не более 40 мг/сут, при условии частого контроля функции почек, уровня калия и натрия в сыворотке.

Реноваскулярная гипертензия

При реноваскулярной гипертензии или других состояниях с повышенной функцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, сообразно назначать низкую начальную дозу - 2.5-5 мг/сут, под усиленным врачебным контролем (АД, функция почек, уровень калия в сыворотке). Поддерживающую дозу, продолжая строгий врачебный контроль, следует определить в зависимости от динамики АД. У больных со стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки возможно появление чрезмерной реакции на первую дозу лизиноприла. Поэтому рекомендуется применять меньшую начальную дозу - 2.5 или 5 мг с последующим ее подбором.

При стойкой артериальной гипертензии показана длительная поддерживающая терапия по 10-15 мг/сут.

Хроническая сердечная недостаточность

Возможно применение лизиноприла одновременно с диуретиками и/или сердечными гликозидами. По возможности дозу диуретика следует уменьшить до начала приема ингибитора АПФ. Начальная доза лизиноприла составляет 2.5 мг 1 раз/сут, с последующим увеличением дозы на 2.5 мг через 3-5 дней до обычной поддерживающей суточной дозы 5-20 мг. Суточная доза не должна превышать 20 мг.

Острый инфаркт миокарда

В составе комбинированной терапии: первые сутки - 5 мг внутрь, затем - 5 мг через сутки, затем - 10 мг через двое суток и затем - 10 мг 1 раз/сут. У больных острым инфарктом миокарда препарат применять в течение 6 недель.

В начале лечения или в течение первых трех суток после острого инфаркта миокарда у больных с низким систолическим давлением (120 мм рт.ст. или ниже) надо назначить меньшую дозу - 2.5 мг. В случае появления артериальной гипотензии (систолическое давление ниже или равно 100 мм рт.ст.), суточную дозу в 5 мг можно, если нужно, временно снизить до 2.5 мг. В случае более длительной артериальной гипотензии (систолическое давление ниже 90 мм рт.ст. более 1 ч), лечение лизиноприлом следует прекратить.

Диабетическая нефропатия

У пациентов с инсулинзависимым диабетом назначают дозу 10 мг 1 раз/сут. Дозу можно, если необходимо, повысить до 20 мг 1 раз/сут с целью достижения значений диастолического давления ниже 75 мм рт.ст. в положении сидя. У пациентов с артериальной гипертензией с инсулиннезависимым диабетом дозировка та же, с целью достижения значений диастолического давления ниже 90 мм рт.ст. в положении сидя.

У пациентов пожилого возраста часто наблюдается более выраженное длительное гипотензивное действие, что связано с уменьшением скорости выведения лизиноприла. Поэтому у данной категории пациентов рекомендуется начинать лечение с дозы 2.5 мг/сут.

Показания при беременности

Применение лизиноприла при беременности противопоказано. При возникновении беременности, лечение лизиноприлом надо как можно скорее прекратить, кроме случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода (больная должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода).

Данных о негативных влияниях препарата на плод при применениия в I триместре нет. Прием ингибиторов АПФ беременными во II и III триместрах может вызывать смерть плода и новорожденного. За новорожденными и грудными детьми, которые подверглись внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести тщательное наблюдение для своевременного выявления выраженного снижения АД, олигурии, гиперкалиемии. У новорожденных может развиваться гипоплазия черепа, олигогидрамнион, деформация костей черепа и лица, гипоплазия легких, нарушение развития почек. Лизиноприл проникает через плаценту.

Нет данных о проникновении лизиноприла в грудное молоко. На период лечения препаратом необходимо отменить грудное вскармливание.

Особые указания

Симптоматическая гипотензия

Чаще всего выраженное снижение АД возникает при снижении объема жидкости, вызванной терапией диуретиками, уменьшении соли в пище, диализом, диареей или рвотой. У больных хронической сердечной недостаточностью с одновременной почечной недостаточностью или без нее, возможно развитие симптоматической гипотензии. Она чаще выявлялась у больных с тяжелыми формами сердечной недостаточности, как следствие применения больших доз диуретика, гипонатриемии или нарушенной функции почек. У таких больных лечение надо начать под строгим контролем врача (с осторожностью проводить подбор дозы препарата и диуретиков). Подобных правил надо придерживаться при назначении больным ишемической болезнью сердца, цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

В случае развития выраженного снижения АД больного поместить в положение лежа и, если необходимо, внутривенно вводить 0,9% раствор натрия хлорида. Транзиторная гипотензивная реакция не является противопоказанием для приема следующей дозы препарата.

При применении лизиноприла, у некоторых больных с хронической сердечной недостаточностью, но с нормальным или пониженным АД, может отмечаться снижение АД, что обычно не является причиной для прекращения лечения. В случае если артериальная гипотензия переходит в симптоматическую, необходимо уменьшение дозы препарата или прекращение лечения лизиноприлом.

До начала лечения лизиноприлом, по возможности, следует нормализовать концентрацию натрия и/или восполнить потерянный объем жидкости, тщательно контролировать действие начальной дозы лизиноприла на больного.

Острый инфаркт миокарда

Показано применение стандартной терапии (тромболитики, ацетилсалициловая кислота, бета-адреноблокаторы). Лизиноприл возможно применять с в/в введением или с применением трансдермальных системам нитроглицерина.

Нарушение функции почек

Как следствие ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, изменения почечной функции могут ожидаться у пациентов с индивидуальной чувствительностью. У пациентов с тяжелой формой сердечной недостаточности, у которых почечная функция может зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, выраженное снижение АД после начала лечения ингибиторами АПФ, в т.ч. лизиноприлом, может привести к дальнейшему ухудшению почечной функции, олигурии и/или прогрессивной азотемии, и редко - к острой почечной недостаточности и/или смертельному исходу.

В случае стеноза почечной артерии (в особенности при двустороннем стенозе или при наличии стеноза артерии единственной почки), а также при недостаточности кровообращения вследствие недостатка натрия и/или жидкости, применение лизиноприла может привести к повышению мочевины и креатинина в сыворотке крови (обычно обратимое после прекращения лечения), нарушению функции почек, острой почечной недостаточности, которая обычно оказывается необратимой после отмены препарата.

Повышенная чувствительность/Ангионевротический отек

Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани редко замечался у больных, лечившихся АПФ ингибитором, включая лизиноприл, который может возникнуть в любой период лечения. В таком случае лечение лизиноприлом необходимо как можно скорее прекратить и за больным установить наблюдение до полной регрессии симптомов. В случаях, когда отек возник только на лице и губах, состояние чаще всего проходит без лечения, однако возможно назначение антигистаминных препаратов.

Ангионевротический отек с отеком гортани может быть фатальным. Когда охвачены язык, надгортанник или гортань может произойти обструкция дыхательных путей, поэтому надо немедленно приводить соответствующую терапию (введение адреналина, ГКС, антигистаминных препаратов), и/или меры по обеспечению проходимости дыхательных путей. У больных, у которых в анамнезе уже был антионевротический отек, не связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ может быть повышен риск его развития во время лечения ингибитором АПФ.

Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации на гименоптеру (перепончатокрылые)

У больных, принимающих ингибиторы АПФ в течение десенсибилизации на гименоптеру (перепончатокрылые), может, крайне редко, появиться анафилактоидная реакция. Это можно избежать временным прекращением лечения ингибитором АПФ перед каждой десенсибилизацией.

Больные, находящиеся на гемодиализе

Анафилактоидная реакция отмечена и у больных, подвергнутых гемодиализу с высокопроточной мембраной (например, AN 69^®), которые одновременно принимают ингибиторы АПФ. В таких случаях надо рассмотреть возможность применения другого типа мембраны для диализа или другого антигипертензивного препарата.

Кашель

При применении ингибитора АПФ отмечался кашель. Кашель сухой, длительный, который исчезает после прекращения лечения ингибитором АПФ. При дифференциальном диагнозе кашля, надо учитывать и кашель, вызванный применением ингибитора АПФ.

Хирургия/Общая анестезия

При применении препаратов, снижающих АД, у больных при обширном хирургическом вмешательстве или во время анестезии, лизиноприл может блокировать образование ангиотензина II, вторичное по отношению к компенсаторному выделению ренина.

Выраженное снижение АД, которое считают следствием этого механизма, можно устранить увеличением ОЦК.

Калий

В некоторых случаях отмечалась гиперкалиемия.

Факторы риска для развития гиперкалиемии включают почечную недостаточность, сахарный диабет и одновременное применение калий сберегающих диуретиков (спиронолактон, триамтерен или амилорид), препараты калия или заместителей соли, содержащих калий, особенно у больных с нарушенной функцией почек.

Если одновременное применение лизиноприла и вышеперечисленных препаратов считается необходимым, их надо применять с осторожностью, регулярно контролируя калий в сыворотке крови.

Натрий

У больных, у которых существует риск симптоматической гипотензии (находящихся на малосолевой или бессолевой диете) с или без гипонатриемии, а также у пациентом, которые получали высокие дозы диуретиков, вышеназванные состояния перед началом лечения необходимо скомпенсировать (потерю жидкости и солей).

Пожилые пациенты

У больных пожилого возраста одна и та же доза приводит к более высокой концентрации препарата в крови, поэтому требуется особая осторожность при определении дозы, несмотря на то, что различий в антигипертензивном действии лизиноприла между пожилыми и молодыми людьми не выявлено.

Контроль лабораторных показателей

Ввиду того, что нельзя исключить потенциальный риск возникновения агранулоцитоза, требуется периодический контроль картины крови.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Нет данных о влиянии лизиноприла на способность к управлению транспортными средствами и механизмами, примененного в терапевтических дозах, однако необходимо учитывать, что возможно возникновение головокружения, поэтому следует соблюдать осторожность, и вопрос о возможности занятий потенциально опасными видами деятельности следует решать только после оценки индивидуальной реакции пациента на препарат.