Фармакологическое действие
Иммунодепрессивный препарат, эффективное средство профилактики реакции отторжения трансплантата. Мифортик ингибирует синтез гуанозиновых нуклеотидов посредством селективного подавления ключевого фермента синтеза пуринов инозинмонофосфатдегидрогеназы. Благодаря данному механизму эффективно подавляет пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, причем в значительно большей степени, чем других клеток, поскольку пролиферация лимфоцитов зависит в основном от синтеза пуринов de novo.
Механизм действия Мифортика дополняет механизм действия ингибиторов кальциневрина, нарушающих продукцию цитокинов и воздействующих на Т-лимфоциты в фазе покоя клеточного цикла.
Показания к применению
— профилактика острого отторжения трансплантата у больных с аллогенными трансплантатами почки, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии и глюкокортикостероидами.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении Мифортика и ацикловира у больных с нарушением функции почек могут повышаться концентрации в крови как ГМФК, так и ацикловира. Возможно, оба препарата конкурируют при выведении из организма (сходный путь выведения - канальцевая секреция). Такие пациенты требуют тщательного наблюдения.
При одновременном назначении Мифортика с антацидами, содержащими гидроксид магния и алюминия, всасывание микофенолата натрия снижается, в результате чего AUC МФК уменьшается на 37% и Cmax - на 25%. Следует соблюдать осторожность при сочетанном применении Мифортика с антацидными препаратами, содержащими гидроксид магния и алюминия.
Поскольку специальных исследований взаимодействия Мифортика и азатиоприна не проводилось, эти препараты не следует назначать одновременно.
В связи со своей способностью связывать желчные кислоты в кишечнике колестирамин может снижать концентрацию МФК в крови и AUC. В связи с возможным снижением эффективности Мифортика следует соблюдать осторожность при сочетанном применении колестирамина и препаратов, нарушающих энтерогепатическую циркуляцию.
В исследованиях у больных со стабильным почечным трансплантатом было показано, что на фоне равновесных концентраций Мифортика фармакокинетика циклоспорина А не изменялась.
Присоединение ганцикловира не влияет на фармакокинетику МФК и ГМФК. При достижении терапевтической концентрации МФК клиренс ганцикловира не изменяется. Тем не менее, при сочетанном назначении Мифортика и ганцикловира пациентам с нарушением функции почек может потребоваться коррекция режима дозирования ганцикловира, а за такими пациентами должно быть установлено тщательное наблюдение.
Пероральные контрацептивы метаболизируются посредством реакций окисления, в то время как Мифортик – посредством глюкуронизации. Влияние пероральных контрацептивов на фармакокинетику Мифортика маловероятно, и, следовательно, вряд ли можно ожидать какого-либо клинически значимого взаимодействия. С другой стороны, если принять во внимание тот факт, что влияние длительной терапии Мифортиком на фармакокинетику пероральных контрацептивов еще не изучено, нельзя исключить вероятность снижения эффективности контрацептивов.
Не следует использовать живые вакцины у больных с нарушенным иммунным ответом. При использовании других вакцин выработка антител может быть снижена.
Режим дозирования
Терапию Мифортиком должны проводить только квалифицированные врачи-трансплантологи.
Препарат принимают внутрь, таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая и не разламывая. Мифортик можно принимать натощак или вместе с приемом пищи.
Терапию Мифортиком у пациентов, которые не получали его раньше, начинают в первые 24 ч после трансплантации. Рекомендованная доза составляет 720 мг 2 раза/сут, суточная доза - 1.44 г. У больных, получающих мофетила микофенолат в дозе 2 г/сут, ММФ может быть заменен на Мифортик в дозе 720 мг 2 раза/сут.
Коррекции режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.
Эффективность и безопасность Мифортика у детей не изучались. Имеются ограниченные данные по фармакокинетике у детей, перенесших трансплантацию почки. В настоящее время конкретных рекомендаций по режиму дозирования у детей не разработано.
У пациентов с отсроченным восстановлением функции почечного трансплантата изменение дозы Мифортика не требуется.
Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выраженными нарушениями функции почек (КК < 25 мл/мин/1.73 м2).
У пациентов с тяжелыми заболеваниями печени, связанными с преимущественным поражением паренхимы, не требуется коррекции дозы Мифортика.
Реакция отторжения трансплантата не приводит к изменению фармакокинетики МФК. В этих случаях изменений режима дозирования не требуется.
Показания при беременности
Поскольку контролируемые клинические исследования применения Мифортика у беременных не проводились, его назначение этому контингенту пациенток возможно только в том случае, когда ожидаемый эффект терапии превышает возможный риск для плода.
Лечение препаратом следует начинать только после получения отрицательного результата теста на беременность.
В экспериментальных исследованиях (у беременных самок крыс и кроликов) были отмечены случаи тератогенного действия, включая мальформации.
Не рекомендуется начинать терапию Мифортиком до того, как будет получен отрицательный результат теста на беременность. В случае наступления беременности пациентка должна немедленно проконсультироваться с врачом.
До начала терапии Мифортиком, на протяжении всей терапии и в течение 6 недель после ее завершения следует применять эффективные методы контрацепции.
Неизвестно, выделяется ли МФК с грудным молоком. В связи с тем, что существует потенциальный риск развития серьезных нежелательных явлений у вскармливаемого ребенка под влиянием микофенолата натрия, необходимо решить вопрос либо о прекращении применения Мифортика, либо, учитывая важность терапии данным препаратом для матери, о прекращении грудного вскармливания на протяжении всей терапии и в течение 6 недель после ее прекращения.
Особые указания
Не следует назначать препарат при врожденной недостаточности гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы (в т.ч. при синдромах Леша-Нихена и Келли-Сигмиллера), т.к. Мифортик ингибирует инозинмонофосфатдегидрогеназу.
У больных, получающих комбинированную иммуносупрессивную терапию, включающую в том числе и Мифортик, повышен риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Этот риск, вероятнее всего, связан не с использованием препарата, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессивной терапии. Чтобы уменьшить воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения с целью снижения риска развития рака кожи рекомендуется защищать кожу одеждой и использовать солнцезащитные кремы с высоким фактором защиты.
Больные, получающие терапию Мифортиком, должны незамедлительно сообщать врачу о всех случаях инфекции, неожиданном появлении гематом, кровотечениях и о любых других проявлениях угнетения функции костного мозга.
Избыточная иммуносупрессия повышает вероятность развития инфекций, в т.ч. оппортунистических, а также сепсиса и инфекций с летальным исходом.
У больных, получающих терапию Мифортиком, не исключено развитие нейтропении, обусловленной как воздействием самой МФК, так и сопутствующими препаратами, вирусными инфекциями или сочетанием этих факторов. У больных, получающих Мифортик, следует регулярно проводить определение числа лейкоцитов и формулы крови: в течение первого месяца терапии - еженедельно, на протяжении второго и третьего месяцев – 2 раза в месяц, затем, в течение первого года – 1 раз в месяц. При развитии нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1500/мкл) терапию Мифортиком целесообразно прервать или прекратить.
Больные должны быть предупреждены о том, что во время терапии препаратами МФК вакцинация может быть менее эффективной и что следует избегать использования живых аттенуированных вакцин. Вакцинация от гриппа может быть полезной для пациентов, поэтому в этом вопросе следует руководствоваться рекомендациями местных органов управления здравоохранения.
В связи с тем, что использование производных МФК сочеталось с повышенной частотой побочных эффектов со стороны ЖКТ, в т.ч. с нечастыми случаями изъязвлений, кровотечений и перфораций, МФК следует с осторожностью у больных с серьезными заболеваниями ЖКТ в фазе обострения.
В клинических исследованиях Мифортик применялся в сочетании со следующими препаратами: антитимоцитарный глобулин, базиликсимаб, циклоспорин (в форме микроэмульсии) и ГКС. Эффективность и безопасность Мифортика при его применении с другими иммуносупрессивными препаратами не изучалась.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Влияние приема Мифортика на способность водить автомашину и работать с механизмами не установлено. Механизм действия Мифортика, его фармакодинамические эффекты и зарегистрированные нежелательные явления указывают на малую вероятность влияния. Тем не менее, следует предупреждать пациентов о возможных нежелательных явлениях препарата и осторожности при работах, требующих концентрации внимания.