Фармакологическое действие
Антиагрегант. Клопидогрел предотвращает связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами, расположенными на поверхности тромбоцитов, и активацию GP IIb/IIIa комплекса. Это приводит к ингибированию АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов и угнетению агрегации тромбоцитов под воздействием других стимулов. Эффект клопидогрела длится в течение всей жизни тромбоцита, тромбоцитарная функция восстанавливается через 7-10 дней после отмены клопидогрела.
При длительном применении клопидогрела в терапевтических дозах (75 мг/сут) заметное ингибирование агрегации тромбоцитов отмечается уже в первый день лечения, затем антиагрегантный эффект постепенно нарастает и достигает максимума на 3-7 день регулярного приема препарата. При длительном приеме в терапевтических дозах средний уровень ингибирования находится между 40% и 60%. После окончания лечения влияние клопидогрела на агрегацию и время кровотечения обычно уменьшается в течение 5 дней.
Показания к применению
Профилактики атеротромботических нарушений (инфаркта миокарда, инсульта, тромбоза периферических артерий, смерти в результате сосудистых заболеваний):
— у пациентов с атеросклерозом, в т.ч. после перенесенного инфаркта миокарда (до 35 дней), инсульта (от 7 дней до 6 месяцев) или на фоне диагностированных окклюзионных заболеваний периферических артерий;
— у пациентов с острым коронарным синдромом:
— острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в т.ч. у пациентов с чрескожным стентированием коронарных артерий, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;
— острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой у пациентов, получающих медикаментозное лечение, которым может быть назначена тромболитическая терапия.
Лекарственное взаимодействие
Не рекомендуется одновременное назначение клопидогрела и варфарина в связи с повышенным риском кровотечения.
Ацетилсалициловая кислота не влияет на подавление клопидогрелом АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов. Периодическое назначение ацетилсалициловой кислоты (максимально 1 г/сут) не вызывало удлинения времени кровотечения. Клопидогрел может потенцировать эффект ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. При совместном применении клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты повышается риск кровотечения, поэтому при назначении этих препаратов следует соблюдать осторожность.
В связи с повышенным риском кровотечения рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном назначении клопидогрела и гепарина или других тромболитических препаратов.
Одновременное назначение клопидогрела и НПВС повышает риск возникновения эрозивно-язвенных поражений ЖКТ и язвенных кровотечений. Поэтому следует соблюдать осторожность при их одновременном назначении.
Т.к. клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично при участии CYP2C19, применение лекарственных препаратов, ингибирующих активность этого изофермента, будет приводить к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость этого взаимодействия не ясна. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения препарата Зилт и ингибиторов изофермента CYP2C19. К лекарственным средствам, которые ингибируют CYP2C19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбамазепин и хлорамфеникол.
В перекрестном клиническом исследовании в течение 5 дней назначали клопидогрел (нагрузочная доза 300 мг с последующей дозой 75 мг/сут) в качестве монопрепарата или совместно с омепразолом (80 мг). При одновременном применении препаратов выделение активного метаболита клопидогрела в 1-й день уменьшилось на 45%, на 5-й день - на 40%. При одновременном приеме клопидогрела и омепразола также наблюдали снижение антиагрегантного эффекта на 39% (24 ч) и 21% (день 5). В другом исследовании было показано, что назначение клопидогрела и омепразола с разницей, составляющей 12 ч, не предотвратил их взаимодействия, что, вероятно, обусловлено ингибирующим эффектом омепразола на CYP2C19. Предполагается, что эзомепразол оказывает аналогичное действие. Следовательно, в качестве меры предосторожности, следует избегать одновременного применения омепразола или эзомепрозола и клопидогрела. Доказательства того, что другие лекарственные средства, снижающие кислотность в желудке - такие как блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов (за исключением циметидина, являющегося ингибитором CYP2C19) или антациды - оказывают влияние на антитромбоцитарную активность клопидогрела, отсутствуют.
Не выявлено клинически значимого лекарственного взаимодействия при одновременном назначении клопидогрела и атенолола, нифедипина, дигоксина, фенобарбитала, циметидина, эстрогенов или теофиллина.
Клинические исследования свидетельствуют о безопасности одновременного применения клопидогрела и фенитоина, или толбутамида.
Антациды не влияют на всасывание клопидогрела.
Режим дозирования
Рекомендуемая доза для взрослых (включая пациентов пожилого возраста) составляет 75 мг 1 раз/сут.
Синдром острой коронарной недостаточности без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): лечение клопидогрелом следует начинать с однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжить по 75 мг 1 раз/сут (с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг/сут). Т. к. применение ацетилсалициловой кислоты в более высоких дозах сопряжено с повышенным риском кровотечения, то не рекомендуется превышать дозу ацетилсалициловой кислоты, составляющую 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Данные клинических исследований свидетельствуют о возможности применения лекарственного средства до 12 месяцев, тогда как максимальный клинический эффект наблюдается после 3 месяцев лечения.
Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: клопидогрел следует принимать по 75 мг 1 раз/сут. Лечение следует начинать с нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислоты и другими тромболитиками, или без них. Пациентам старше 75 лет лечение следует начинать без первоначальной нагрузочной дозы. Комбинированную терапию следует начинать как можно быстрее после появления симптомов и продолжать в течение не менее 4 недель. Преимущества комбинации клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой по истечении 4 недель применения в данном контексте не изучены.
Показания при беременности
В связи с недостаточностью клинических данных препарат не рекомендуется назначать при беременности.
Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком у человека, поэтому назначение препарата в период лактации (грудного вскармливания) не рекомендуется.
В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено негативного воздействия на организм матери и плода. Исследования на крысах показали, что клопидогрел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком.
Особые указания
С осторожностью следует назначать препарат пациентам с выраженной печеночной недостаточностью необходимо с осторожностью назначать клопидогрел из-за повышенного риска кровотечения.
С осторожностью следует назначать препарат пациентам с нарушением функции почек, т.к. отсутствует достаточный клинический опыт применения препарата у данной категории пациентов.
Клопидогрел удлиняет время кровотечения, поэтому Зилт следует назначать с осторожностью при повышенном риске кровотечения после травм, операций или в результате других патологических состояний, а также пациентам со склонностью к кровотечениям (особенно желудочно-кишечным и внутриглазным кровоизлияниям).
Лечение клопидогрелом следует прекратить как минимум за 7 дней до предполагаемого оперативного вмешательства (включая стоматологические процедуры).
Пациенты должны быть предупреждены, что во время лечения клопидогрелом имеется повышенная склонность к кровоточивости, и кровотечение может продолжаться несколько дольше, чем обычно, прежде чем самостоятельно остановиться. В случае небольших порезов (например, при бритье) и травм обычно не требуется каких-либо специальных мер. При более обширных травмах пациент должен обратиться к врачу.
В литературе представлена информация о том, что у пациентов с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19 наблюдаются низкое системное воздействие активного метаболита клопидогрела и сниженная антитромбоцитарная активность, что обусловливает повышение риска развития сердечно-сосудистой патологии у пациентов после перенесенного инфаркта миокарда. Т.к. клопидогрел частично метаболизируется до активного метаболита при участии изофермента CYP2C19, то применение препаратов, ингибирующих активность последнего, будет приводить к снижению уровня активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость такого влияния до конца не выяснена. Однако, в качестве меры предосторожности, следует избегать одновременного применения клопидогрела и препаратов, которые ингибируют активность изофермента CYP2C19.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность использования клопидогрела у детей и подростков до 18 лет не установлена, поэтому препарат не назначают пациентам данной возрастной группы.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не установлено влияния препарата на способность к вождению автотранспорта и работу с механизмами.