Фармакологическое действие
Комбинированный антигипертензивный препарат, в состав которого входят ингибитор АПФ (хинаприл) и тиазидный диуретик (гидрохлоротиазид) в фиксированных дозах.
В клинических исследованиях при одновременном применении хинаприла и гидрохлоротиазида происходило более выраженное снижение АД, по сравнению с эффектом тех же препаратов, принимаемых по отдельности. Одновременный прием хинаприла и гидрохлоротиазида не оказывает влияния на фармакокинетику каждого из данных лекарственных средств.
Хинаприл быстро деэтерифицируется с образованием хинаприлата (хинаприл диацид, главный метаболит), который, как показано в исследованиях у человека, является мощным ингибитором АПФ. АПФ – это пептидилдипептидаза, катализирующая превращение ангиотензина I в ангиотензин II, который обладает сосудосуживающим действием и участвует в контроле тонуса и функции сосудов за счет различных механизмов, включая стимуляцию продукции альдостерона корой надпочечников. Хинаприл ингибирует активность циркулирующего и тканевого АПФ и благодаря этому снижает вазопрессорную активность и выработку альдостерона. Снижение уровня ангиотензина II по механизму обратной связи приводит к увеличению секреции ренина и повышению его активности в плазме.
Главным механизмом антигипертензивного действия хинаприла считают подавление активности РААС, однако эффекта хинаприла проявляется даже у больных с артериальной гипертензией с низким уровнем ренина. Монотерапия хинаприлом была эффективна в исследованиях у пациентов всех рас, хотя эффективность у чернокожих пациентов (обычно преимущественно низкорениновая группа) была несколько ниже по сравнению с другими расами. АПФ по строению идентичен кининазе II – ферменту, который вызывает распад брадикинина – пептида, обладающего мощным сосудорасширяющим действием. Остается неизвестным, имеет ли значение для терапевтического эффекта хинаприла повышение уровня брадикинина.
Применение хинаприла в дозе 10-80 мг у пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией приводит к снижению АД в положении сидя и стоя, с минимальным изменением ЧСС. Антигипертензивное действие начинается в течение 1 ч с развитием максимального эффекта обычно через 2-4 ч после приема препарата. Для достижения максимального эффекта снижения АД у некоторых пациентов может потребоваться 2 недели лечения. При применении в рекомендуемых дозах антигипертензивный эффект поддерживается у большинства пациентов в течение 24-часового интервала между приемами и сохраняется во время длительной терапии.
Гемодинамическая оценка у пациентов с артериальной гипертензией показала, что снижение АД, вызванное хинаприлом, сопровождается снижением ОПСС и уменьшение сопротивления почечных сосудов с незначительными изменениями или вообще без изменений ЧСС, сердечного индекса, почечного кровотока, скорости клубочковой фильтрации и фильтрационной фракции.
Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик, оказывает прямое действие на почки, увеличивая экскрецию натрия, хлора и соответствующего объема воды. Гидрохлоротиазид также увеличивает выведение калия и бикарбоната, и снижает выведение кальция. Постоянное применение гидрохлоротиазида повышает уровень активности ренина в плазме в 2-6 раз. Механизм антигипертензивного действия диуретиков точно неизвестен. При постоянном приеме диуретиков снижается ОПСС, однако это может быть следствием изменения уровня натрия. После приема гидрохлоротиазида внутрь диуретический эффект начинается через 2 ч, достигает максимума приблизительно через 4 ч и продолжается от 6 до 12 ч.
При комбинированной терапии тиазидными диуретиками и хинаприлом усиливается антигипертензивный эффект, что приводит к более выраженному снижению АД, по сравнению с наблюдаемым эффектом каждого из данных препаратов.
Вследствие своего диуретического действия гидрохлоротиазид повышает активность ренина в плазме крови, увеличивает секрецию альдостерона, снижает уровень калия в сыворотке крови и повышает выделение калия с мочой. Хинаприл ингибирует РААС и противодействует гипокалиемии, обусловленной действием гидрохлоротиазида.
Показания к применению
— артериальная гипертензия (у пациентов, которым показана комбинированная терапия хинаприлом и диуретиком).
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении тетрациклина и хинаприла всасывание тетрациклина снижется примерно на 28-37% за счет наличия магния карбоната в качестве неактивного компонента лекарственной формы. При одновременном назначении Аккузида (в состав которого входит магния карбонат) и тетрациклина или других препаратов, влияющих на уровень магния, следует учитывать возможность подобного взаимодействия.
Препараты лития, как правило, не применяют в сочетании с диуретиками. Диуретики снижают почечный клиренс лития и повышают риск токсичности лития. У пациентов, получавших одновременно препараты лития и ингибиторы АПФ, наблюдали повышение уровня лития в сыворотке крови и признаки интоксикации литием из-за усиления выведения натрия под действием данных препаратов. При лечении препаратом Аккузид риск токсичности лития может возрастать. Хинаприл следует назначать с осторожностью; при лечении рекомендуется постоянный контроль уровня лития в сыворотке крови.
Признаков клинически значимого фармакокинетического взаимодействия хинаприла с пропранололом, гидрохлоротиазидом, дигоксином или циметидином не выявлено.
Применение хинаприла 2 раза/сут существенно не отражалось на антикоагулянтном эффекте варфарина при однократном его применении (эффект оценивался на основании протромбинового времени).
При одновременном применении тиазидных диуретиков (в т.ч. гидрохлоротиазида) с барбитуратами, опиоидными анальгетиками, этанолом возможно потенцирование ортостатической гипотензии.
При применении тиазидных диуретиков (в т.ч. гидрохлоротиазида) может потребоваться коррекция дозы перорального гипогликемического препарата или инсулина.
При применении тиазидных диуретиков (в т.ч. гидрохлоротиазида) с другими антигипертензивными препаратами наблюдается аддитивный эффект или потенцирование антигипертензивного действия.
При применении тиазидных диуретиков (в т.ч. гидрохлоротиазида) с кортикостероидами, АКТГ наблюдается усиление потери электролитов, особенно гипокалиемия.
У некоторых пациентов при применении НПВС возможно уменьшение диуретического, натрийуретического и антигипертензивного действия "петлевых", калийсберегающих и тиазидных диуретиков. Поэтому при одновременном применении Аккузида и НПВС следует контролировать состояние пациента для оценки эффективности Аккузида.
Хинаприл является ингибитором АПФ, вызывающим снижение уровня альдостерона в крови, что в свою очередь приводит к задержке калия в организме и гиперкалиемии. Поэтому при одновременном применении хинаприла и пищевых добавок или заменителей соли, содержащих калий, требуется осторожность и контроль уровень калия в сыворотке крови. Т.к. Аккузид уже содержит диуретик, добавление к лечению калийсберегающих диуретиков не рекомендуется.
В присутствии анионно-обменных смол, таких как колестирамин и колестипол, абсорбция гидрохлоротиазида снижается. Колестирамин и колестипол в однократных дозах смол связывают гидрохлоротиазид и снижают его абсорбцию из ЖКТ до 85% и 43% соответственно.
Режим дозирования
Для пациентов, не принимающих диуретик в настоящее время, независимо от того, получали они или нет монотерапию хинаприлом, рекомендуемая исходная доза препарата Аккузид составляет 10/12.5 мг. После проведения начальной терапии доза может быть увеличена до 20/12.5 мг или 20/25 мг по показаниям. Эффективный контроль АД обычно достигается при дозе препарата Аккузид от 10/12.5 мг до 20/12.5 мг. Поддерживающая доза составляет, как правило, 20/12.5 мг.
Для пациентов, не принимающих диуретик в настоящее время, независимо от того, получали они или нет монотерапию хинаприлом, рекомендуемая начальная доза препарата Аккузид составляет 10/12.5 мг. В зависимости от клинического эффекта доза может быть увеличена до 20/25 мг.
Применение Аккузида с различным соотношением активных веществ позволяют индивидуально подобрать дозу препарата в соответствии с клиническими показаниями.
У пациентов, принимающих диуретик, чтобы свести к минимуму возможное чрезмерное снижение АД, рекомендуемая исходная доза хинаприла составляет 5 мг. Для достижения желаемого снижения АД дозу необходимо подбирать. Если в результате титрования достигается соотношение доз, сходное с соотношением в комбинированном препарате, то можно применять Аккузид.
У пациентов с нарушением функции почек при КК < 60 мл/мин Аккузид не следует применять в качестве начальной терапии. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК от 30 мл/мин до 60 мл/мин) терапию начинают с 5 мг хинаприла и затем подбирают соответствующую дозу.
Для пациентов, которым требуется добавление диуретика, можно подобрать соответствующую дозу путем титрования хинаприла/гидрохлоротиазида. Начальная доза препарата Аккузид составляет 10/12.5 мг. Контроль АД можно поддерживать, применяя хинаприл/гидрохлоротиазид в обычных дозах.
Если пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) необходима сопутствующая терапия диуретиком, то предпочтительно применять в комбинации с хинаприлом не тиазидные, а "петлевые" диуретики. Поэтому применение препарата Аккузид у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек не рекомендуется.
У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) и у более молодых пациентов эффективность хинаприла в одинаковых суточных дозах была сходной, без повышения частоты побочных эффектов у пожилых пациентов.
Показания при беременности
Препарат противопоказан при беременности, женщинам, планирующим беременность, женщинам детородного возраста, не использующим контрацептивные средства. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения Аккузида при беременности не проводилось.
Лечение ингибиторами АПФ при беременности может привести к развитию заболеваний и смерти плода и новорожденных. В случае возникновения беременности на фоне лечения Аккузидом прием препарата следует немедленно прекратить.
У детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, повышен риск пороков развития сердечно-сосудистой системы и ЦНС. Также были отмечены случаи преждевременных родов, артериальной гипотензии, нарушений функции почек (включая почечную недостаточность), гипоплазии костей черепа, олигогидрамниона, контрактур конечностей, деформаций головы и лица ребенка, гипопластического развития легких, внутриутробной задержки роста, незаращение артериального протока, внутриутробной гибели плода и/или смерти новорожденного в связи с применением матерью ингибиторов АПФ. Пациенты и врачи должны иметь в виду, что олигогидрамнион может не проявляться до тех пор, пока у плода не возникнет стойкое необратимое нарушение.
Детям, которые могли подвергаться внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, необходимо тщательное наблюдение для выявления возможных артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. При выявлении олигурии необходимо обращать внимание на поддержание АД и нормального кровоснабжения почек.
Тиазидные диуретики проникают через плацентарный барьер и появляются в крови пупочной вены. Вызываемые у плода эффекты, не являющиеся тератогенными, могут включать желтуху плода или новорожденного, тромбоцитопению и, возможно, другие побочные эффекты, которые наблюдаются у взрослых.
Хинаприл, как и другие ингибиторы АПФ, в некоторой степени выделяются с грудным молоком. Тиазидные диуретики также выделяются с грудным молоком. В связи с вероятностью серьезных реакций у грудных детей и с учетом важности лечения для матери, необходимо решить вопрос об отмене препарата Аккузид или о прекращении грудного вскармливания.
Особые указания
Ангионевротический отек головы и шеи развивался у 0.1% пациентов, получавших хинаприл. В случае развития стридора гортани или ангионевротического отека лица, языка или голосовой щели прием хинаприла/гидрохлоротиазида следует немедленно прекратить. Пациенту необходимо оказать помощь в соответствии с общепринятыми методами лечения. До исчезновения симптомов отека пациент должен оставаться под тщательным наблюдением. В случаях, когда отек ограничен областью лица и губ, нарушение обычно проходит без специального лечения; для облегчения симптомов могут быть использованы антигистаминные препараты. Ангионевротический отек, включающий отек гортани, может быть летальным. В случаях отека языка, голосовой щели и гортани, при которых вероятно возникновение обструкции дыхательных путей, немедленно должна быть назначена соответствующая неотложная терапия, в т.ч. п/к введение раствора эпинефрина (адреналина) 1:1000 (0.3-0.5 мл).
У чернокожих пациентов при лечении ингибиторами АПФ отмечена более высокая частота возникновения ангионевротического отека по сравнению с пациентами других рас. Также необходимо отметить, что в соответствии с данными контролируемых клинических исследований эффективность ингибиторов АПФ у чернокожих пациентов была меньше, по сравнению с эффективностью у пациентов других рас. Частота возникновения ангионевротического отека у чернокожих и у пациентов других рас при лечении хинаприлом была рассчитана в двух больших открытых клинических исследованиях по оценке эффективности хинаприла при лечении артериальной гипертензии. В одном исследовании, включающем 1656 чернокожих и 10583 пациентов других рас, частота ангионевротического отека, независимо от связи с лечением хинаприлом, составила 0.3% у чернокожих пациентов и 0.39% у пациентов других рас. В другом испытании (1443 чернокожих и 9300 пациентов других рас) частота ангионевротического отека была 0.55% у чернокожих и 0.17% у пациентов других рас.
При лечении ингибиторами АПФ у пациентов описаны случаи ангионевротического отека кишечника. В таких случаях появлялась боль в животе (с тошнотой и рвотой или без них); в некоторых случаях у пациентов ранее не было ангионевротического отека лица, и уровень С1-эстеразы был нормальным. Диагноз ангионевротического отека ставился на основании исследований, включающих компьютерную томографию брюшной полости, ультразвуковое исследование, или при хирургическом вмешательстве. После отмены ингибиторов АПФ симптомы проходили. Ангионевротический отек кишечника должен быть включен в ряд нарушений для проведения дифференциального диагноза у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ и имеющих жалобы на боль в животе.
У пациентов с указанием в анамнезе ангионевротический отек, не связанный с применением ингибиторов АПФ, возможен повышенный риск развития данного нарушения при лечении ингибитором АПФ.
Анафилактоидные реакции. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время десенсибилизирующей терапии ядом перепончатокрылых, возникают длительно сохраняющиеся угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Временное прекращение приема ингибиторов АПФ позволяло избежать анафилактоидных реакций у таких пациентов, но они снова возникали при неосторожном приеме этих препаратов.
У пациентов, которым проводили аферез ЛПНП с использованием декстрана сульфата во время лечения ингибиторами АПФ, отмечались анафилактоидные реакции.
Клинические данные показали, что у пациентов, которым проводился гемодиализ с использованием определенных видов высокопроточных мембран (таких как полиакрилонитриловые мембраны) при сопутствующей терапии ингибиторами АПФ вероятно развитие анафилактоидных реакций. Во избежание такого сочетания следует применять антигипертензивные средства других групп или другие виды мембран для гемодиализа.
При комбинации хинаприл/гидрохлоротиазид симптоматическая артериальная гипотензия развивается обычно не чаще, чем при монотерапии каждым из компонентов. Симптоматическая артериальная гипотензия у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией при лечении хинаприлом наблюдалась редко, но она является возможным последствием лечения ингибиторами АПФ у пациентов со снижением содержанием солей и объема внеклеточной жидкости, например, после лечения диуретиками, при соблюдении диеты с ограничением потребления соли, или при проведении гемодиализа.
Хинаприл/гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими антигипертензивными препаратами. Гидрохлоротиазид, входящий в комбинацию, способен потенцировать действие других антигипертензивных средств, особенно ганглиоблокаторов и периферических адреноблокаторов. Антигипертензивный эффект тиазидного компонента также может быть повышен у пациентов после симпатэктомии.
У пациентов с застойной сердечной недостаточностью, с или без сопутствующей почечной недостаточности, лечение артериальной гипертензии ингибиторами АПФ иногда вызывает выраженное снижение АД, которое может сопровождаться олигурией, азотемией, и в редких случаях приводить к острой почечной недостаточности и летальному исходу. Лечение хинаприлом/гидрохлоротиазидом следует начинать под тщательным медицинским наблюдением. Пациентам необходим тщательный клинический контроль в течение первых 2 недель лечения и во всех случаях повышения дозы.
В случае развития симптоматической артериальной гипотензии пациента следует уложить и, при необходимости, ввести в/в изотонический раствор. Развитие преходящей артериальной гипотензии не является противопоказанием для продолжения лечения; однако в таком случае необходимо рассмотреть целесообразность снижения дозы хинаприла или сопутствующей терапии диуретиками.
Лечение ингибиторами АПФ у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией в редких случаях сопровождалось угнетением костномозгового кроветворения и агранулоцитозом. Эти побочные реакции чаще встречались у пациентов с нарушениями функции почек, особенно при системном васкулите. Агранулоцитоз при лечении хинаприлом развивался редко. Как и при лечении другими ингибиторами АПФ, при применении хинаприла у пациентов с системным васкулитом и/или заболеванием почек следует контролировать количество лейкоцитов в крови.
При применении тиазидных диуретиков отмечались случаи ухудшения течения или активации системной красной волчанки.
Нарушение функции почек. Хинаприл/гидрохлоротиазид следует с осторожностью применять у пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Тиазидные диуретики способны вызывать азотемию у таких пациентов, а прием повторных доз может приводить к кумуляции.
У восприимчивых пациентов вследствие подавления РААС возможны изменения функции почек. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функция почек может зависеть от активности РААС, лечение хинаприлом может сопровождаться олигурией и/или нарастающей азотемией, и в редких случаях - острой почечной недостаточностью и/или летальным исходом.
T1/2 хинаприла увеличивается по мере уменьшения КК. Пациентам с КК менее 60 мл/мин препарат следует назначать в более низкой начальной дозе. У таких пациентов дозу следует постепенно увеличивать с учетом терапевтического эффекта под контролем функции почек, хотя в клинических исследованиях не было отмечено дальнейшего ухудшения функции почек при лечении препаратом.
У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без явных признаков имеющегося поражения сосудов почек при лечении хинаприлом, особенно в сочетании с диуретиком, наблюдалось повышение уровней азота мочевины и креатинина сыворотки, которое обычно было незначительным и преходящим. Риск таких изменений выше у пациентов с нарушениями функции почек. В таких случаях может потребоваться снижение дозы препарата. Обследование пациента с артериальной гипертензией должно всегда включать также оценку функции почек.
В клинических исследованиях у пациентов с артериальной гипертензией, имеющих односторонний или двусторонний стеноз почечной артерии, при лечении ингибиторами АПФ в некоторых случаях наблюдалось повышение уровня азота мочевины и креатинина в сыворотке. Эти изменения практически всегда были обратимыми и исчезали после отмены ингибитора АПФ и/или диуретика. У таких пациентов в течение первых нескольких недель лечения следует контролировать функцию почек.
Нарушение функции печени. Хинаприл/гидрохлоротиазид следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции или прогрессирующим заболеванием печени, т.к. незначительные изменения водно-электролитного баланса могут вызвать развитие печеночной комы. Превращение хинаприла в хинаприлат в норме происходит под действием печеночной эстеразы. Концентрации хинаприлата у пациентов с алкогольным циррозом печени снижены за счет нарушения деэтерификации хинаприла.
Нарушение содержания электролитов в сыворотке крови. Для своевременного выявления нарушений электролитного баланса в период лечения следует регулярно проводить исследование содержания электролитов в сыворотке крови. У пациентов, принимающих только хинаприл, возможно повышение уровня калия в сыворотке. В клинических исследованиях гипокалиемия (повышение уровня калия ≥ 5.8 ммоль/л) возникала приблизительно у 2% пациентов, принимавших хинаприл. В большинстве случаев повышение сывороточного калия было единственным изменением, которое быстро исчезало, несмотря на продолжение лечения. Прекращение терапии вследствие гиперкалиемии потребовалось менее чем у 1% пациентов. Факторы риска развития гиперкалиемии включают почечную недостаточность, сахарный диабет и сопутствующий прием калийсберегающих диуретиков, содержащих калий пищевых добавок и/или заменителей соли. Дополнительное применение калийсберегающих диуретиков с хинаприлом/гидрохлоротиазидом не рекомендуется.
Напротив, при применении тиазидных диуретиков наблюдается тенденция к гипокалиемиии, гипонатриемии и гипохлоремическому алкалозу. Данные изменения иногда проявлялись одним или несколькими из следующих симптомов: сухость во рту, жажда, слабость, вялость, беспокойство, мышечные боли или спазмы, мышечная утомляемость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия, тошнота, спутанность сознания, судороги и рвота. Гипокалиемия также может также повысить чувствительность сердца к сердечным гликозидам и усилить токсическое действие дигиталиса на сердце. Риск гипокалиемии выше у пациентов с циррозом печени, с повышенным диурезом, при получении недостаточного количества электролитов с пищей, а также у пациентов, получающих сопутствующее лечение кортикостероидами или АКТГ.
Противоположное влияние хинаприла и гидрохлоротиазида на уровень калия в сыворотке крови у большинства пациентов уравновешивает друг друга, и в результате в крови не наблюдается изменений уровня калия. В отдельных случаях один из эффектов может преобладать. Для выявления возможного нарушения электролитного баланса необходимо контролировать содержание электролитов в начале и регулярно на протяжении лечения.
Дефицит хлора, связанный с применением тиазидных диуретиков, обычно незначительный и требует специального лечения только при особых обстоятельствах (например, при болезнях печени или почек).
При отеках в жаркую погоду может развиваться дилюционная гипонатриемия. Терапевтический подход в данном случае заключается в ограничении приема воды, а не в назначении солей, кроме редких случаев, когда гипонатриемия угрожает жизни пациента. В случае истинной потери солей терапией выбора является соответствующее возмещение.
Тиазидные диуретики уменьшают экскрецию кальция. У небольшого числа пациентов при длительном лечении тиазидными диуретиками наблюдались патологические изменения в паращитовидной железе, с развитием гиперкальциемии и гипофосфатемии. Более серьезные осложнения гиперпаратиреоза (мочекаменная болезнь, резорбция кости, пептические язвы) не отмечались.
Перед проведением исследования паращитовидной железы применение тиазидных диуретиков следует приостановить.
Тиазидные диуретики увеличивают выведение магния почками, что может привести к гипомагниемии.
Другие метаболические нарушения. Тиазидные диуретики имеет тенденцию снижать толерантность к глюкозе и повышать уровень холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови. Эти эффекты обычно незначительны, но у восприимчивых пациентов они могут привести к проявлениям подагры или диабета.
Лечение ингибиторами АПФ иногда сопровождалась развитием гипогликемии у больных сахарным диабетом, получающих инсулин или пероральные гипогликемические средства. Больным сахарным диабетом может требоваться более тщательное наблюдение.
При применении хинаприла иногда развивается кашель. В типичном случае он является непродуктивным, стойким и проходит после прекращения терапии. При дифференциальной диагностике кашля следует учитывать его возможную связь с ингибиторами АПФ.
При проведении обширных хирургических вмешательств или анестезии ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью, т.к. было показано, что они блокируют образование ангиотензина II, вызванное компенсаторной секрецией ренина. Это может привести к артериальной гипотензии, которую устраняют путем введения плазмозаменителей.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность применения препарата у детей не изучены.
Информация для пациентов
Ангионевротический отек. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, в т.ч. препарат Аккузид, особенно после приема первой дозы, может возникнуть ангионевротический отек, включая отек гортани. Пациентов необходимо инструктировать, чтобы в случае появления первых признаков или симптомов, предполагающих начало развития ангионевротического отека (например, отечность лица, конечностей, век, губ, языка; затруднения глотания или дыхания), они немедленно прекратили прием Аккузида и обратились к врачу.
Артериальная гипотензия. Пациентов следует предупредить о возможном легком головокружении, особенно в первые дни приема Аккузида. В случае развития обморока пациент должен прекратить прием препарата и проконсультироваться у врача.
Всех пациентов следует предупредить о том, что недостаточное потребление жидкости, повышенное потоотделение или дегидратация могут привести к чрезмерному снижению АД из-за снижения ОЦК. Другие причины дегидратации, такие как рвота или диарея, также могут привести к выраженному снижению АД. В подобных случаях пациентам следует обратиться к врачу.
Хирургические вмешательства/анестезия. Следует предупредить пациентов о том, что если им предстоит хирургическое вмешательство и/или проведение анестезии, они должны сообщить врачу о приеме ингибиторов АПФ.
Гиперкалиемия. Пациенты должны быть предупреждены о том, что им не следует принимать какие-либо добавки или заменители соли, содержащие калий, не без консультации врачом.
Нейтропения. Пациентов необходимо предупредить о том, что при появлении любых симптомов инфекции (например, ангины, лихорадки) следует немедленно обратиться к врачу, т.к. они могут быть проявлением нейтропении.
Пациенты должны соблюдать рекомендации по приему препарата Аккузид, что способствует безопасному и эффективному применению препарата.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Возможно снижение способности к потенциально опасным видам деятельности, таким как управление автотранспортом и работа с механизмами, особенно в начале лечения препаратом Аккузид.
Результаты доклинических исследований
Исследования хинаприла/гидрохлоротиазида на канцерогенность, мутагенность и влияние на фертильность на животных не проводились.
Хинаприла гидрохлорид в исследованиях на мышах и крысах в дозах до 75–100 мг/кг/сут (что в 50-60 раз выше максимальной суточной дозы для человека) при введении в течение 104 недель не вызывал канцерогенного эффекта. Ни хинаприл, ни хинаприлат не имели мутагенного эффекта при проведении бактериального теста Эймса с метаболической активацией или без нее. Отрицательные результаты для хинаприла также были получены в следующих генетических токсикологических исследованиях: точечная мутация клеток млекопитающих in vitro, обмен сестринскими хроматидами в культивируемых клетках млекопитающих, микроядерный тест на мышах, хромосомная аберрация in vitro на культивируемых легочных клетках V79, цитогенетическое исследование in vivo на костном мозге крыс. При дозах до 100 мг/кг/сут (в 60 раз больше максимальной суточной дозы для человека) побочное действие на фертильность и размножение у крыс не обнаружено.
При исследовании на крысах, несмотря на токсичность для материнского организма в суточной дозе 150 мг/кг, фетотоксичность и тератогенное действие не обнаружены при суточных дозах хинаприла до 300 мг/кг (в 180 раз выше максимальной суточной дозы для человека). При введении крысам хинаприла в поздние сроки беременности и во время вскармливания в суточной дозе 25 мг/кг и более наблюдалось снижение массы тела крысят. Не обнаружено тератогенного действия хинаприла у кроликов; однако, как отмечено для других ингибиторов АПФ, у некоторых кроликов наблюдалась токсичность для матери и эмбриотоксичность при введении низких доз, таких как 500 мкг/кг/сут и 1 мг/кг/сут соответственно.
Гидрохлоротиазид не оказывал мутагенного действия при проведении in vitro бактериального теста Эймса при максимальной концентрации 5 мг на чашку с использованием штаммов ТА98 и ТА100. Образцы мочи пациентов, принимавших гидрохлоротиазид, не обладали мутагенной активностью в тесте Эймса. Гидрохлоротиазид индуцировал обмен сестринскими хроматидами, но не вызывал хромосомных аберраций в клетках яичника китайского хомячка, как с метаболической активацией, так и без нее. При высоких концентрациях гидрохлоротиазид индуцировал мутации в мышиных клетках лимфомы. Способность ряда лекарств индуцировать неразъединение и кроссинговер определялась с использованием Aspergillus nidulans. Гидрохлоротиазид, как и многие другие лекарственные средства, индуцирует неразъединение.