Фармакологическое действие

Болезни накопления мукополисахаридов вызваны дефицитом определенных лизосомальных ферментов, требуемых для катаболизма гликозаминогликанов (ГАГ). МПС I - гетерогенное и мультисистемное заболевание, характеризующееся дефицитом α-L-идуронидазы, лизосомальной гидролазы, катализирующей гидролиз терминальных α-L-идуроновых остатков: дерматан - сульфата и гепаран - сульфата. Снижение или отсутствие активности α-L- идуронидазы вызывает накопление ГАГ, дерматан-сульфата и гепаран-сульфата во многих типах клеток и тканях.

Принцип ферментативно-заместительной терапии - восстановление уровня ферментативной активности, достаточной для гидролиза накопленного субстрата и предотвращение дальнейшего накопления. После в/в инфузий ларонидаза быстро исчезает из кровотока и захватывается клетками с компартализацией в лизосомы, наиболее вероятно через маннозо-6-фосфатные рецепторы.

Очищенная ларонидаза - гликопротеид с молекулярной массой приблизительно 83 кДа. Ларонидаза состоит из 628 аминокислот после отщепления N-терминального остатка. Молекула содержит 6 N - связанных участков олигосахаридных модификаций.

Три клинических испытания были проведены с применением Альдуразима, чтобы оценить его эффективность и безопасность. Одно клиническое исследование сосредотачивалось главным образом на оценке эффекта Альдуразима на системные проявления МПС I в форме слабой сопротивляемости организма, рестриктивной болезни легких, обструкции верхних дыхательных путей, уменьшения подвижности суставов, гепатомегалии и нарушения зрения. Другое исследование главным образом оценивало безопасность и фармакокинетику Альдуразима у больных младше 5 лет, но некоторое исследование эффективности также проводилось. Третье исследование оценивало фармакодинамику и безопасность различных режимов дозирования Альдуразима.

До настоящего времени нет никаких клинических данных, которые демонстрируют благоприятный эффект на неврологическую симптоматику заболевания.

Безопасность и эффективность Альдуразима были оценены в рандомизированном, двойном слепом, плацебо контролируемом исследовании (Фаза 3) - 45 пациентов в возрасте от 6 до 43 лет. Хотя пациенты с полной клинической картиной заболевания были в исследуемой группе, у большинства пациентов тяжесть проявления заболевания было средней степени и только у одного - тяжелой степени. Критериями включения пациентов в исследование являются форсированная жизненная ёмкость лёгких (ФЖЕЛ) менее 80% от ожидаемого значения, а также способность стоять в течение 6 мин и пройти 5 метров. Пациенты получали или 100 ЕД/кг Альдуразима или плацебо каждую неделю в течение в общей сложности 26 недель. Первичными целями в оценке эффективности были изменениями в проценте от ожидаемого нормального значения ФЖЕЛ, и изменение расстояния в тесте шестиминутной ходьбы (Т6МХ). Все пациенты впоследствии были включены в группу открытого ( не слепого ) исследования, которая получала 100 ЕД/кг Альдуразима еженедельно неделю в течение дополнительных 3.5 лет (182 недели).

После 26 недель терапии Альдуразимом у пациентов улучшилась дыхательная функция, и способность ходить по сравнению с плацебо.

Группа пациентов, впоследствии включенных в открытое исследование, показала улучшение и/или стабилизацию этих эффектов в группе Альдуразим/Альдуразим до 208 недель терапии и до 182 недель терапии в группе Плацебо/Альдуразим.

¹ Уменьшение процента от ожидаемой ФЖЕЛ за этот период не является клинически значительным; абсолютные дыхательные объемы легких продолжали увеличиваться соразмерно изменениям в росте в педиатрической группе пациентов.

²Обе группы превысили минимальную клинически значимую разницу (-0.24)

ТОЗ - тест оценки здоровья

ПТОЗ - педиатрический ТОЗ

Из 26 пациентов с патологическими изменениями объема печени до начала лечения у 22 пациентов (85%) размеры печени нормализовались к концу исследования. Наблюдалось быстрое снижение уровня экскреции ГАГ в моче (μг/мг креатинина) в течение первых 4-х недель и его стабилизация до конца исследования. Уровень ГАГ в моче уменьшился на 77% и 66% в группах Плацебо/Альдуразим и Альдуразим/Альдуразим соответственно; в конце исследования одна треть пациентов (15 из 45) достигла нормального уровня ГАГ в моче.

Чтобы принять во внимание уровень манифестации болезни, использовался сложнооценочный показатель, который суммировал клинически значимые изменения пяти переменных (процент от ожидаемой нормальной ФЖЕЛ, Т6МХ (в метрах), объем движений в плечевом суставе, ИАГ и острота зрения). Общий результат: улучшение состояния у 26 пациентов (58%), никаких изменений у 10 пациентов (22%), и ухудшение состояния у 9 пациентов (20%).

В открытых 12 месячных исследованиях Фазы 2 главным образом оценивалась безопасность и фармакокинетика Альдуразима у 20 пациентов младше 5 лет (16 пациентов с тяжелым проявлением заболевания и 4 со средней степенью тяжести проявления заболевания). Планировалось применить Альдуразим 100 ЕД/кг еженедельно инфузионно в течение 52-х недель. Четырем пациентам увеличили дозу до 200 ЕД/кг в течение последних 26 недель исследований из-за повышенного уровня ГАГ на 22-й неделе.

Восемнадцать пациентов полностью прошли исследование. Альдуразим хорошо переносился в обеих дозировках. Средний уровень ГАГ в моче уменьшился на 50% на 13-й неделе и на 61% к концу исследования. После завершения исследования у всех пациенты уменьшился объем печени, и у 50% (у 9 из 18) нормализовался. Доля пациентов с умеренной левожелудочковой гипертрофией сократилась с 53% (у 10 из 19) до 17% (у 3 из 18), и средняя левожелудочковая масса (учитывая площадь поверхности тела) уменьшилась на 0.9 Z-значений (n=17) (в дискриминантном анализе: показатель, характеризующий отклонение исследуемого объекта от дискриминантной линии). У нескольких пациентов увеличился рост (п=7) и вес (n=3) по возрастным Z-значениям. У более молодых пациентов (<2.5 года) с тяжелым проявлением заболевания и у 4-х пациентов со средней степенью тяжести динамика показателей умственного развития была в норме, тогда как у старших пациентов с тяжелым проявлением заболевания показатели не изменились, или изменились незначительно.

Фаза 4 исследования проводилась для оценки фармакодинамических эффектов на уровень ГАГ в моче, объем печени, и Т6МХ различных режимов дозирования Альдуразима. В открытом 26-недельном исследовании 33 пациента с МПС I получили 1 из 4-х режимов дозирования Альдуразима: 100 ЕД/кг в/в каждую неделю (рекомендуемый режим дозирования), 200 ЕД / кг в/в каждую неделю, 200 ЕД / кг в/в каждые 2 недели и 300 ЕД / кг в/в каждые 2 недели. Никаких преимуществ режимы дозирования выше рекомендуемого не показали. 200 ЕД / кг в/в каждые 2 недели может быть приемлемой альтернативой для пациентов, не имеющих возможности проводить инфузий еженедельно; однако нет никаких данных об эквивалентности долговременной клинической эффективности этих двух режимов дозировки.

Этот лекарственный препарат был разрешен к применению только при "Исключительных Обстоятельствах".

Это означает, что из-за редкости заболевания не было возможности получить полную информацию об этом препарате.

Европейское Агентство по Медицинским препаратам (ЕАМП) рассмотрит любую новую информацию и обновит это описание препарата по мере необходимости.

Преклинические данные по безопасности

Преклинические данные (определение токсичности) показывают, что применение ларонидазы не вызывает вредных для организма реакций, а также свидетельствуют об отсутствии токсичности разовой и повторных доз, токсического эффекта на репродуктивную функцию и отсутствии мутагенных и канцерогенных свойств.

Показания к применению

Альдуразим показан для длительной ферментозаместительной терапии у больных с подтвержденным диагнозом мукополисахаридоз, тип I (МПС I; дефицит α-L-идуронидазы), для лечения при отсутствии неврологических проявлений болезни.

Лекарственное взаимодействие

Какие-либо исследования по изучению взаимодействия не проводились. Основываясь на метаболизме, предполагается, что ларонидаза взаимодействует в реакциях с участием цитохрома Р450.

Альдуразим не должен применяться одновременно с хлорохином или прокаином из-за потенциального риска интерференции с переносом ларонидазы в клетки.

Режим дозирования

Лечение Альдуразимом должно проходить под контролем врача, имеющего опыт лечения больных МПС I или другими наследственными болезнями нарушения обмена веществ. Лечение Альдуразимом необходимо проводить в клинических условиях, где есть необходимое оборудование и персонал для проведения реанимационных мероприятий.

Рекомендуемая дозировка Альдуразима - 100ЕД/кг массы тела пациента, одна внутривенная инфузия в неделю. Начальная скорость введения лекарственного средства - 2 ЕД/кг/ч с возможным увеличением скорости каждые пятнадцать минут, при отсутствии патологических реакций скорость можно увеличить максимум до 43 ЕД/кг/ч. Приблизительное время проведения всей инфузий - 3-4 ч.

Безопасность и эффективность Альдуразима у больных старше 65 лет не определена, соответственно рекомендации по применению у этой категории больных не выработаны.

Безопасность и эффективность Альдуразима у больных с почечной или печеночной недостаточностью не определена, соответственно рекомендации по применению у этой категории больных не выработаны.

Показания при беременности

Есть неполные данные по использованию Альдуразима у беременных женщин. Экспериментальные исследования на животных не показали прямых или косвенных неблагоприятных воздействий на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и послеродовой период. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Поэтому Альдуразим может использоваться в период беременности только при однозначных показаниях. Ларонидаза экскретируется с молоком матери. Поскольку нет никаких данных по воздействию на новорождённых, рекомендуется прекратить кормление грудью во время лечения Альдуразимом.

Особые указания

При лечении Альдуразимом может развиться реакция на введение препарата (РВП), определяемая как любой патологический эффект с момента начала инфузии и до конца дня, когда проводилась инфузия. Некоторые РВП могут протекать в тяжелой форме.

При применении Альдуразима больные должны быть под постоянным присмотром, обо всех случаях РВП, отсроченных реакциях и возможных иммунологических реакциях необходимо сообщать для общего рассмотрения. Титр антител должен регулярно проверяться и фиксироваться.

Тяжелые РВП наблюдались у больных с ранее существовавшим одновременным вовлечением верхних дыхательных путей, поэтому у таких пациентов лечение Альдуразимом необходимо проводить в клинических условиях, где есть необходимое оборудование и персонал для проведения реанимационных мероприятий.

Риск возникновения РВП выше у пациентов с острой сопутствующей патологией. В этом случае перед применением Альдуразима состояние больного следует тщательно оценивать.

По данным Фазы 3 клинических испытаний, почти у всех пациентов ожидается выявление антител IgG к ларонидазе, главным образом в течение 3 месяцев после начала лечения.

У таких пациентов Альдуразим следует применять с осторожностью.

В клинических исследованиях при возникновении признаков РВП снижение скорости введения и премедикация антигистаминными препаратами/антипиретиками (парацетамол или ибупрофен) обрывало развитие РВП, позволяя продолжить лечение.

Так как накопленный опыт возобновления лечения после длительного прерывания невелик, то необходимо проявлять осмотрительность из-за теоретического повышенного риска развития реакции гиперчувствительности на фоне прерванного лечения.

В начале лечения Альдуразимом или при возобновлении прерванного лечения рекомендуется премедикация (антигистаминные и/или жаропонижающие средства) приблизительно за 60 мин до начала инфузии для минимизации возможности возникновения РВП. Если есть клинические показания, то назначение премедикации необходимо рассмотреть как возможность.

В случае слабой или умеренной РВП должно быть рассмотрено применение антигистаминных и антипиретических препаратов и/или снижение скорости введения лекарственного средства до 1/2 скорости введения лекарственного средства, при которой возникла реакция.

В случае однократной тяжелой РВП инфузия должна быть остановлена до исчезновения симптомов, можно применить антигистаминные препараты и парацетамол/ибупрофена. Инфузия может быть возобновлена с замедлением скорости введения лекарственного средства в 1/2-1/4 скорости введения, при которой возникла реакция. В случае рецидивной умеренной РВП или попытки возобновления лечения после единственной тяжелой РВП необходимо применить премедикацию (антигистаминные и парацетамол/ибупрофен и/или кортикостероиды) и замедление скорости инфузии лекарственного средства до 1/2-1/4 скорости, при которой возникла РВП.

Как с любым белковым препаратом для в/в применения, возможны тяжелые реакции гиперчувствительности аллергического типа. Если возникает такая реакция, необходимо немедленно прекратить инфузию и начать соответствующее лечение. Необходимо отслеживать текущие медицинские стандарты проведения неотложной терапии.

Данное лекарственное средство содержит натрий, а также разводится раствором 0.9% хлористого натрия для инфузии. Это необходимо иметь в виду у пациентов, находящихся на контролируемой натриевой диете.

Влияние на способность к вождению транспорта и управлению механизмами

Никакие исследования по влиянию на способность к вождению транспорта и управлению механизмами не проводились.

Меры предосторожности при использовании

Каждый флакон Альдуразима предназначен для однократного использования. Концентрат для приготовления раствора следует асептически разбавить раствором 0.9% хлористого натрия (9 мг/мл) для инфузий. Рекомендуется вводить готовый раствор Альдуразима с применением инфузионных систем со встроенными фильтрами с размером пор 0.2 мкм.