Фармакологическое действие

Донепезила гидрохлорид является специфическим и обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы - основной холинэстеразы головного мозга. В экспериментах in vitro ингибирующий эффект донепезила гидрохлорида на этот фермент более чем в 1000 раз сильнее его влияния на бутирилхолинэстеразу - фермент, который находится в основном за пределами центральной нервной системы.

У пациентов с альцгеймеровской деменцией, участвовавших в клинических испытаниях, введение доз 5 мг или 10 мг донепезила гидрохлорида один раз в день вызывало длительное подавление ацетилхолинэстеразной активности (измеренной в мембранах эритроцитов после введения препарата) на 63.6% и 77.3% соответственно. Показана корреляция подавления ацетилхолинэстеразы в эритроцитах при введении донепезила гидрохлорида с изменениями показателей ADAS-Сog - чувствительной шкалы, измеряющей отдельные аспекты когнитивной функции. Способность донепезила гидрохлорида изменять течение сопуствующих неврологических заболеваний не исследована. Таким образом, нельзя считать, что донепезила гидрохлорид влияет на прогрессирования таких заболеваний.

Эффективность донепезила была исследована в четырех плацебо-контролируемых испытаниях, двух шестимесячных и одном одногодичном.

В шестимесячном клиническом испытании анализ был выполнен с применением трех критериев эффективности после завершения введения донепезила. Применяли шкалу ADAS-Cog (показатель когнитивной функции); шкалу впечатлений клинициста об изменениях на основе интервью и данных, полученных от лиц, ухаживающих за пациентом (показатель общего уровня функции); подшкалу ежедневной активности клинической шкалы оценки деменции (показатель способности пациента участвовать в жизни общества, выполнять домашние дела, любимые дела, обслуживать себя).

Пациенты, достигшие указанных ниже критериев, считались ответившими на лечение. Ответ = улучшение по шкале ADAS-Cog не менее чем на 4 пункта, отсутствие ухудшения по шкале CIBIC, отсутствие ухудшения по подшкале ежедневной активности клинической шкалы оценки деменции.

* р<0.05

* р<0.01

Донепезила гидрохлорид вызывал дозо-зависимое статистически достоверное повышение процента пациентов, которые были признаны отвечающими на лечение.

Доклинические исследования безопасности

Обширные исследования на экспериментальных животных показали, что это вещество вызывает немного эффектов, отличных от целевого фармакологического эффекта, что соответствовало его действию как стимулятора холинергической системы.

Донепезил не обнаруживал мутагенных свойств в исследованиях мутаций клеток бактерий и млекопитающих. В экспериментах in vitro при заведомо цитотоксических концентрациях обнаруживались некоторые кластогенные эффекты, однако эти концентрации были в 3000 раз выше равновесной концентрации в плазме крови. Не обнаружено кластогенных или других генотоксических эффектов при исследовании на модели микроядер мышей in vivo. В длительных исследованиях канцерогенного эффекта не выявлено признаков онкогенного действия у крыс и мышей.

Донепезила гидрохлорид не влиял на фертильность крыс, и не имел тератогенных эффектов у крыс и кроликов, однако оказывал небольшое влияние на частоту мертворождения и выживаемость потомства в раннем возрасте, если его вводили беременным крысам в дозах, в 50 раз превышающих дозы, вводимые человеку.

Показания к применению

— симптоматическое лечение болезни Альцгеймера легкой или средней тяжести.

Лекарственное взаимодействие

Донепезила гидрохлорид и/или любые его метаболиты не подавляют метаболизм теофиллина, варфарина, циметидина или дигоксина у человека. Метаболизм донепезила не изменяется при одновременном введении дигоксина или циметидина.

Исследования in vitro показали, что изоферменты 3А4 и в меньшей степени 2D6 цитохрома Р450 участвуют в метаболизме донепезила. Исследования лекарственных взаимодействия in vitro показали, что кетоконазол и хинидин - ингибиторы соответственно CYP3A4 и 2D6 - подавляют метаболизм донепезила. Поэтому эти и другие ингибиторы CYP3A4, например, итраконазол и эритромицин, а также ингибиторы CYP2D6, например, флуоксетин, могут подавлять метаболизм донепезила. В исследовании здоровых добровольцев кетоконазол повышал средние концентрации донепезила примерно на 30%.

Индукторы ферментов, например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин и алкоголь могут снижать уровни донепезила. Поскольку амплитуды этих ингибиторных или индуцирующих эффектов не известны, следует соблюдать осторожность при назначении таких сочетаний.

Донепезила гидрохлорид может взаимодействовать с препаратами, имеющими антихолинергическую активность. Возможен также синергизм с сопутствующими препаратами, например, сукцинилхолином, другими блокаторами нервно-мышечного проведения, а также холинергическими агонистами или бета-блокаторами, влияющими на функцию сердца.

Режим дозирования

Взрослые и пожилые пациенты: лечение начинают с дозы 5 мг 1 раз/сут. Препарат следует принимать внутрь вечером перед отходом ко сну. Суточную дозу 5 мг следует принимать не менее одного месяца, чтобы можно было оценить самые ранние клинические ответы на лечение и достичь равновесной концентрации донепезила. После месячной клинической оценки эффекта дозы 5 мг/сут дозу препарата Алзепил можно повысить до 10 мг 1 раз/сут. Рекомендуемая максимальная суточная доза равна 10 мг. Дозы, превышающие 10 мг/сут, в клинических испытаниях не исследованы.

Лечение следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт в диагностике и лечении альцгеймеровской деменции. Диагноз должен быть основан на принятых рекомендациях, например, DSM IV, ICD 10. Лечение донепезилом можно начинать только при наличии лиц, ухаживающих за пациентом и способных регулярно следить за приемом препарата. Поддерживающая терапия должна продолжаться, пока у пациента наблюдается терапевтический эффект. Поэтому следует регулярно оценивать клинический эффект донепезила. Если терапевтический эффект более не наблюдается, следует рассмотреть возможность прекращения приема препарата. Индивидуальный ответ на донепезил предсказать невозможно.

После прекращения введения препарата наблюдается постепенное ослабление благоприятного эффекта препарата Алзепил. После резкой отмены препарата эффект отдачи не наблюдается.

Пациенты с нарушением функции почек не нуждаются в изменении схемы лечения, т.к. это состояние не влияет на клиренс донепезила гидрохлорида.

В связи с возможным увеличением экспозиции при легком или умеренном нарушении функции печени, повышение дозы следует выполнять с учетом индивидуальной переносимости. Отсутствуют данные о применении препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Алзепил не рекомендуется назначать детям и подросткам.

Показания при беременности

Беременность

Отсутствуют достаточные данные о применении донепезила у беременных женщин.

Исследования у животных не выявили тератогенных эффектов, но обнаружили признаки пери- и постнатальной токсичности. Потенциальный риск у человека не известен.

При беременности Алзепил нельзя применять без явной необходимости.

Лактация

Донепезил выделяется с молоком у крыс. Не установлено, выделяется ли донепезил в грудное молоко у человека; не было проведено исследований с участием кормящих женщин. Поэтому женщины, принимающие донепезил, не должны кормить ребенка грудью.

Особые указания

Эффективность донепезила не установлена у пациентов с тяжелой альцгеймеровской деменцией, другими видами деменции или нарушением памяти (например, при возрастном снижении когнитивной функции).

Анестезия: Алзепил является ингибитором холинэстеразы, в связи с чем он может усилить сукцинилхолиновую релаксацию мышц во время наркоза.

Сердечно-сосудистые нарушения: ингибиторы холинэстеразы, в связи с их фармакологическим действием, могут оказывать ваготонические эффекты на частоту сердечного ритма (например, вызывать брадикардию). Возможность такого действия следует особенно учитывать при слабости синусового узла или других нарушений суправентрикулярного проведения в сердце, например, при сино-атриальной или атриовентрикулярной блокаде.

Сообщалось об обмороках и судорожных припадках. При обследовании таких пациентов следует учитывать возможность сердечной блокады или длинных пауз в синусовом ритме.

Нарушения функции ЖКТ: пациенты с повышенным риском развития язв, например, имеющие в анамнезе язвенную болезнь или получающие сопутствующее лечение нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) нуждаются в наблюдении для выявления симптомов язвообразования. Однако клинические испытания донепезила в сравнении с плацебо не выявили повышения частоты пептических язв или желудочно-кишечных кровотечений.

Мочеполовая система: холиномиметики могут вызвать нарушение оттока мочи из мочевого пузыря, однако такие эффекты не наблюдались в клинических испытаниях донепезила.

Неврологические состояния: считается, что холиномиметики обладают некоторой склонностью к провоцированию генерализованных судорожных припадков. Однако судорожная активность может быть также проявлением болезни Альцгеймера.

Холиномиметики могут усиливать или вызывать экстрапирамидные симптомы.

Нарушения функции легких: ингибиторы холинэстеразы, в связи с их фармакологическим действием, следует назначать с осторожностью больным, имеющим в анамнезе астму или обструктивную болезнь легких.

Следует избегать одновременного введения препарата Алзепил и других ингибиторов ацетилхолинэстеразы, а также агонистов или антагонистов холинергической системы.

Тяжелое нарушение функции печени: отсутствуют данные о применении препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Смертность в клинических исследованиях сосудистой деменции: были проведены три клинических испытания продолжительностью 6 месяцев с участием пациентов, соответствующих критериям NINDS-AIREN возможной или вероятной сосудистой деменции (СД). Критерии NINDS-AIREN разработаны для выявления пациентов, у которых деменция может быть связана только с сосудистыми причинами, и исключения пациентов с болезнью Альцгеймера.

В первом исследовании частота случаев смерти была 2/198 (1%) в группе, получающей 5 мг донепезила гидрохлорида, 5/206 (2.4%) в группе, получающей 10 мг донепезила гидрохлорида, и 7/199 (3.5%) в группе плацебо. Во втором исследовании частота случаев смерти была 4/208 (1.9%) в группе, получающей 5 мг донепезила гидрохлорида, 3/215 (1.4%) в группе, получающей 10 мг донепезила гидрохлорида, и 1/193 (0.5%) в группе плацебо. В третьем исследовании частота случаев смерти была 11/648 (1.7%) в группе, получающей 5 мг донепезила гидрохлорида, и 0/326 (0%) в группе плацебо.

Частота случаев смерти во всех группах, получающих донепезила гидрохлорид, в трех исследованиях СД (1.7%) была численно выше, чем в группе плацебо (1.1), однако это различие не было статистически достоверным. Большинство случаев смерти пациентов, принимающих донепезила гидрохлорид или плацебо, наступала в результате различных сосудистых нарушений, которые являются ожидаемыми в данной популяции пожилых лиц с сопутствующими поражениями сосудов. Анализ всех серьезных несмертельных и смертельных сосудистых нарушений не выявил различия в частоте их появления в группах, получающих донепезила гидрохлорид и плацебо.

В объединенных материалах исследований болезни Альцгеймера (n=4146), а также тех же исследований болезни Альцгеймера с добавлением исследований сосудистой деменции (общее число пациентов 6888) показатели смертности в группах плацебо численно превосходят такие же показатели в группах, получавших донепезила гидрохлорид.

Донепезил оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Деменция может ухудшить управление транспортными средствами или снизить способность управления механизмами. Кроме того, донепезил может вызвать утомляемость, головокружение и мышечные спазмы, в основном в начале курса или при повышении дозы.

Лечащий врач должен постоянно оценивать способность больных, получающих донепезил, управлять транспортными средствами или сложными механизмами.