Фармакологическое действие
АНКОТИЛ обладает фунгистатическим и фунгицидным действием in vitro и in vivo в отношении дрожжевых грибов, а также возбудителей криптококкоза (Cryptococcus neoformans) и хромобластомикоза. При аспергиллезе АНКОТИЛ проявляет фунгистатическую активность. Минимальная подавляющая концентрация обычно находится на уровне между 0.03 и 12.5 мг/л. При лечении АНКОТИЛОМ у первоначально чувствительных к нему штаммов постепенно может выработаться устойчивость. Поэтому определение чувствительности рекомендуется проводить до и во время лечения. Для этой цели особенно подходят тесты, а также - соответствующие питательные среды, свободные от антагонистов. Рекомендуется использование дисковых тестов с 5-ФЦ.
Показания к применению
АНКОТИЛ применяется для лечения системных инфекций, вызванных дрожжевыми и иными грибковыми возбудителями, чувствительными к воздействию препарата:
— генерализованный кандидоз;
— криптококкоз;
— хромобластомикоз;
— аспергиллез (только в сочетании с амфотерицином В).
Лекарственное взаимодействие
Ингибиторы фермента дигидропиримидин дигидрогеназы (DPD):
Комбинация Анкотила с необратимым ингибитором фермента DPD (напр., brivudineи его аналоги) могут привести к накоплению и усилению токсичности флуцитозина. Поэтому не рекомендуется одновременное применение флуцитозина и brivudine. Между лечением brivudineи началом терапии АНКОТИЛом должен пройти срок как минимум 4 недели.
Поскольку при лечении АНКОТИЛОМ существует риск развития лейкопении (особенно нейтропении, часто сопровождаемой тромбоцитопенией), при одновременном лечении цитостатиками необходим ежедневный контроль периферической крови.
В силу того, что выведение 5-ФЦ осуществляется почти исключительно через почки, все лекарственные средства, снижающие клубочковую фильтрацию, увеличивают период полувыведения активного вещества АНКОТИЛА. В таких случаях требуется регулярный контроль за клиренсом креатинина, а также - соответствующая корректировка дозы.
Инфузионные растворы АНКОТИЛА и Амфотерицина В следует вводить раздельно.
У пациентов, принимающих фенитоин одновременно с флуцитозином, концентрация фенитоина в плазме крови может быть увеличена, что может привести к усилению токсического действия фенитоина.
АНКОТИЛ В КОМБИНАЦИИ С АМФОТЕРИЦИНОМ В
На основании экспериментальных данных - сочетание АНКОТИЛА с АМФОТЕРИЦИНОМ В во многих случаях оказывает синергическое или, по крайней мере, аддитивное действие. Клинические исследования показали, что комбинация этих двух препаратов дает лучший терапевтический эффект, чем каждый из них в качестве монотерапии. Кроме того, применение комбинированной терапии позволяет уменьшить терапевтическую дозу Амфотерицина В и, тем самым, его токсические побочные эффекты. Одновременно сокращается продолжительность курса лечения. Наконец, применение комбинированной терапии позволяет предотвратить или отсрочить развитие вторичной устойчивости возбудителей, наблюдаемой при монотерапии АНКОТИЛОМ. Применение комбинированной терапии особенно эффективно при лечении криптококкоза, а также при подострых и хронических грибковых инфекциях (менингоэнцефалит, ндокардит, кандидозный увеит и т.д.) При проведении комбинированной терапии, разработанной по поводу криптококкоза ЦНС, рекомендуется следующий режим дозирования:
| АНКОТИЛ | 150 мг/кг в сутки в виде быстрых инфузий. При почечной недостаточности следует уменьшить дозу в зависимости от клиренса креатинина. |
| Амфотерицин В | 0.3 мг/кг в сут (по нарастанию дозы) Препарат вводится инфузионно в течение 3-4 ч по следующей схеме: 1-ый день: Тест-доза 1 мг. Контроль температуры, пульса, частоты дыхания и артериального давления в течение 3 ч. При отсутствии побочных реакций в 1-ый же день начинают лечение: вводят 0.3 мг/кг препарата + 25 мг гидрокортизона/сут. При наличии побочных реакций дозу препарата увеличивают постепенно: 1-ый день: 0.1 мг/кг + 50 мг гидрокортизона, 2-ой день: 0.2 мг/кг + 50 мг гидрокортизона, 3-ий день: 0.3 мг/кг + 50 мг гидрокортизона, Следует как можно раньше уменьшить дозу гидрокортизона или полностью отменить его введение. В тяжелых, трудно поддающихся лечению случаях, особенно при аспергиллезе, доза амфотерицина В может быть увеличена до 0.5-0.6 мг/кг в сут. |
В зависимости от формы заболевания и индивидуальной переносимости продолжительность курса терапии может составлять до 6 недель; в отдельных случаях и больше.
! Инфузионный раствор АНКОТИЛА несовместим с Амфотерицином В. Нельзя смешивать в одной капельнице инфузионный раствор АНКОТИЛА и Амфотерицин В.
Согласно вышеуказанному режиму дозирования, больным с нормальной функцией почек назначают полную дозу АНКОТИЛА и только около половины обычной дозы Амфотерицина В. Однако даже эта уменьшенная доза Амфотерицина В может снизить клиренс креатинина и, соответственно, уменьшить выведение 5-ФЦ из организма. В таких случаях дозу АНКОТИЛА уменьшают соответственно степени почечной недостаточности. Во время лечения следует периодически контролировать развернутую формулу крови; для контроля функции почек следует регулярно определять креатинин сыворотки и клиренс креатинина. Следует также соблюдать обычные меры предосторожности и рекомендации по применению по отношению к Амфотерицину В.
Режим дозирования
АНКОТИЛ раствор для инфузий вводится внутривенно при помощи капельницы; допустимо прямое в/в введение через центральный венозный катетер или введение посредством перитонеальной инфузий.
Взрослые и дети
Обычный режим дозирования
Рекомендуемая суточная доза для взрослых и детей - 200мг/кг массы тела, разделенная на 4 дозы, вводимые на протяжении 24 ч. Для лечения кандидоза мочевыводящих путей обычно достаточно суточной дозы 100 мг/кг массы тела.
Для больных с заболеваниями, вызванными высокочувствительными к АНКОТИЛУ микроорганизмами, может оказаться достаточным введение суточной дозы 100-150 мг/кг массы тела. При этом введением меньшей дозы достигается достаточный эффект.
Стандартная разовая доза составляет 375-50мг/кг массы тела и вводится посредством коротких вливаний (20-40 минут) при условии обеспечения жидкостного баланса в организме больного. При нормальной функции почек интервалы между процедурами - 6 ч. Как правило, продолжительность лечения составляет 1 неделю.
При острых инфекциях типа кандидамикотического сепсиса продолжительность лечения составляет, как правило, 2-4 недели.
В подострых и хронических случаях требуется, как правило, более продолжительное лечение; причем рекомендуется комбинированное применение АНКОТИЛА и амфотерицина В. При лечении криптококкового менингита продолжительность курса лечения составляет не менее 4 месяцев.
Дозирование в особых случаях
При нарушении функции почек следует назначать меньшие дозы и увеличивать интервалы между процедурами; при этом необходимо придерживаться следующего графика режима дозирования:
| Клиренс креатинина | Интервалы между ведением разовых доз 50 мг/кг массы тела (высшая разовая доза) |
| > 40 мл/мин 40-20 мл/мин 20-10 мл/мин < 10 мл/мин |
6 часов 12 часов 24 часа Определить сывороточную концентрацию 5-ФЦ через 12 ч после введения первой дозы. При введении последующих доз препарата уровень концентрации 5-ФЦ в сыворотке должен поддерживаться в диапазоне 25-50 мкг/мл; не должен превышать 80мкг/мл. |
Анкотил эффективно удаляется из организма методами гемодиализа, перитонеального диализа и гемофильтрации. При проведении этих процедур достигается клиренс, приблизительно равный клиренсу креатинина. Продолжительность курса терапии определяется индивидуально.
Новорожденные
Доза для новорожденных рассчитывается так же, как для взрослых и детей. При этом следует учитывать большую вероятность несовершенства функции почек, присущей этому возрасту, либо являющуюся следствием проведения токсической для почек терапии.
Рекомендуется регулярное проведение мониторинга уровня концентрации 5-ФЦ в сыворотке и, в случае необходимости, соответствующая корректировка режима дозирования. При наличии нарушения функции почек следует увеличить интервалы между введением разовых дох препарата.
Если нарушения функции почек не обнаружено, но отмечается превышение рекомендуемого уровня концентрации 5-ФЦ в сыворотке, рекомендуется уменьшить дозу, оставив на том же уровне режим интервалов между процедурами.
Люди пожилого возраста
Режим дозирования и профиль развития побочных эффектов у данной возрастной группы пациентов аналогичны тем, которые установлены для других возрастных групп.
Особое внимание в этой возрастной группе следует уделить контролю функции почек
Особые указания
При измерении уровня концентрации 5-ФЦ в сыворотке крови следует учитывать, что концентрация 5-ФЦ в образцах крови, взятых во время или непосредственно после введения препарата, непоказательны для последующего подъема уровня концентрации 5-ФЦ в сыворотке. В целях мониторинга уровня сывороточной концентрации 5-ФЦ рекомендуется проводить анализ крови незадолго до проведения следующей процедуры. При определении уровня креатинина с помощью двухэтапного ферментного анализа не исключается искажение результатов анализа (ложноположительная азотемия) вследствие влияние флуцитозина. Необходимо использовать другие методы определения креатинина. При расчетах объема введения растворов электролитов для больных, страдающих почечной и/или сердечной недостаточность, а также - с нарушением электролитного баланса, необходимо учитывать объем вводимого инфузионного раствора АНКОТИЛА и содержание натрия (138 ммоль/л).