Фармакологическое действие
Интерферон. Препарат, применяемый при рассеянном склерозе.
Интерфероны принадлежат к семейству цитокинов, которые являются природными белками. Молекулярная масса интерферонов составляет от 15 000 до 21 000 дальтон. Идентифицированы три основных класса интерферонов: альфа, бета и гамма. Интерферон альфа, интерферон бета и интерферон гамма обладают многими сходными, но в целом различными биологическими свойствами. Активность интерферона бета-1b является видоспецифической, поэтому наиболее важную фармакологическую информацию об интерфероне бета-1b получают в исследованиях в культурах клеток человека или у людей in vivo.
Показано, что интерферон бета-1b обладает противовирусной и иммунорегулирующей активностями. Механизмы действия интерферона бета-1b при рассеянном склерозе окончательно не установлены. Однако известно, что биологический эффект интерферона бета-1b опосредуется его взаимодействием со специфическими рецепторами, которые обнаружены на поверхности клеток человека. Связывание интерферона бета-1b с этими рецепторами индуцирует экспрессию ряда веществ, которые рассматриваются в качестве медиаторов биологических эффектов интерферона бета-1b. Содержание некоторых из этих веществ определяли в сыворотке и фракциях клеток крови больных, получавших интерферон бета-1b. Интерферон бета-1b снижает связывающую способность и экспрессию рецепторов к гамма-интерферону, усиливает их распад. Кроме того, интерферон бета-1b повышает супрессорную активность мононуклеарных клеток периферической крови. Cпециальных изолированных исследований по изучению влияния Бетаферона на сердечно-сосудистую, дыхательную систему и функцию эндокринных органов не проводилось.
Лечение Бетафероном позволяет задержать дальнейшее прогрессирование заболевания и наступление инвалидности, в том числе тяжелой (т.е. когда больные становились прикованными к инвалидному креслу), сроком до 12 мес. Этот эффект наблюдался у больных как с обострениями заболевания, так и без обострений, а также с любым индексом инвалидизации (в исследовании участвовали пациенты с оценкой от 3.0 до 6.5 баллов по EDSS ).
Как при ремиттирующем, так и при вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе лечение препаратом снижает частоту (до 30%) и тяжесть клинических обострений болезни, число госпитализаций и потребность в лечении стероидами, а также удлиняет продолжительность ремиссии.
Результаты магнитно-резонансной томографии головного мозга больных ремиттирующим и вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом на фоне лечения Бетафероном показали значительное положительное влияние препарата на тяжесть патологического процесса, а также значительное уменьшение образования новых активных очагов.
Показания к применению
— ремитирующий рассеянный склероз: для уменьшения частоты и тяжести обострений рассеянного склероза у амбулаторных больных (т.е. пациентов, способных передвигаться без посторонней помощи) при наличии не менее двух обострений заболевания за последние 2 года и последующим полным или неполным восстановлением неврологической симптоматики;
— вторично-прогрессирующий рассеянный склероз: для уменьшения частоты и тяжести обострений, а также для замедления темпов прогрессирования заболевания.
Лекарственное взаимодействие
Специальные исследования взаимодействия Бетаферона с другими лекарственными средствами не проводились.
Эффект применения препарата в дозе 0.25 мг(8 млн.ME ) через день на метаболизм лекарственных средств у больных рассеянным склерозом неизвестен. При лечении обострений болезни у больных, получавших Бетаферон, переносимость одновременно применяемых (сроком до 28 дней) ГКС или АКТГ, была хорошей.
Применение Бетаферона одновременно с другими иммунодепрессантами (кроме ГКС) не изучалось.
Интерфероны снижали активность микросомальных ферментов печени системы цитохрома Р450 у человека и животных. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата в комбинации с имеющими узкий терапевтический индекс лекарственными средствами, клиренс которых в значительной степени зависит от активности микросомальных ферментов (в т.ч. противосудорожные средства). Необходимо также соблюдать осторожность при одновременном применении любых лекарственных средств, действующих на систему кроветворения.
Режим дозирования
Лечение Бетафероном следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения данного заболевания.
Рекомендуемую дозу Бетаферона 0.25 мг (8 млн.ME), которая содержится в 1 мл приготовленного раствора, вводят п/к через день.
В настоящее время остается нерешенным вопрос о продолжительности лечения Бетафероном. В клинических исследованиях длительность терапии у пациентов с ремитирующим и вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом достигала 5 и 3 лет соответственно.
Не рекомендуется назначение Бетаферона пациентам в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием достаточного опыта применения препарата у данной возрастной группы.
Правила приготовления раствора
Для растворения лиофилизированного порошка для инъекций используют прилагаемый растворитель. 1.2 мл растворителя (раствор натрия хлорида 0.54%) вводят во флакон с Бетафероном. Порошок должен раствориться полностью без встряхивания. Перед использованием следует осмотреть готовый раствор. При наличии взвешенных частиц или изменении цвета раствора его нельзя применять. В 1 мл готового раствора содержится 0.25 мг (8 млн.ME) интерферона бета-1b.
Препарат следует вводить п/к сразу после приготовления раствора. Если проведение инъекции откладывается, раствор следует хранить в холодильнике до 3 ч при температуре от 2° до 8°C. Раствор нельзя замораживать.
Показания при беременности
Бетаферон не рекомендуется к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Неизвестно, вызывает ли Бетаферон повреждение плода при применении во время беременности и оказывает ли препарат влияние на репродуктивную функцию человека. В контролируемых клинических исследованиях у больных рассеянным склерозом отмечались случаи самопроизвольного аборта. В экспериментальных исследованиях у макак-резус человеческий интерферон бета- 1b оказывал эмбриотоксическое действие и в более высоких дозах вызывал увеличение частоты абортов.
Неизвестно, выделяется ли интерферон бета-1b с грудным молоком. Учитывая потенциальную возможность развития серьезных побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, при необходимости применения Бетаферона в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.
Женщинам детородного возраста в период терапии Бетафероном следует пользоваться адекватными методами контрацепции. В случае наступления беременности во время лечения препаратом или при планировании беременности женщину следует информировать о потенциальном риске и рекомендовать прекращение лечения.
Особые указания
Больных необходимо информировать о том, что побочным эффектом препарата могут быть депрессия и суицидальные мысли, при появлении которых следует немедленно обратиться к врачу. В редких случаях эти состояния могут привести к попыткам самоубийства. При наличии депрессии и суицидальных мыслей следует немедленно прекратить терапию.
У пациентов с указаниями в анамнезе на депрессивные реакции или судороги, а также у пациентов, получающих противоэпилептические средства, препарат следует применять с осторожностью.
Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями сердца, в частности у больных с сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по классификации NYHA, у больных кардиомиопатиями.
До назначения Бетаферона и на фоне его применения следует регулярно проводить развернутый анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы, а также определять активность ACT, AЛT и ГГТ. В случае повышения активности трансаминаз сыворотки следует проводить тщательное наблюдение и обследование больного. Препарат необходимо отменить при значительном повышении активности печеночных ферментов или появлении симптомов гепатита. При отсутствии клинических признаков повреждения печени после нормализации уровня печеночных ферментов можно попытаться возобновить терапию под тщательным контролем функции печени.
Сведений о применении препарата у больных с нарушениями функции почек или печени нет.
В клинических исследованиях у 41% больных ремиттирующим рассеянным склерозом отмечалось появление сывороточных антител, нейтрализующих интерферон бета-1b (два последовательных титра >20). В исследовании у больных вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом появление нейтрализующих антител выявлено в 28% случаев. Влияние образования антител на клиническую эффективность препарата в настоящее время изучается. Имеющиеся результаты противоречивы и не позволяют сделать однозначный вывод. Признаков отрицательного влияния нейтрализующих антител на течение болезни при вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе не обнаружено.
In vitro было показано, что нейтрализующие антитела против рекомбинантного интерферона бета-1b взаимодействуют также с природным интерфероном бета, хотя и в меньшей степени. In vivo этот эффект не изучался, а клиническое его значение неизвестно.
Сведения о больных, завершивших терапию препаратом, несмотря на появление нейтрализующих антител, немногочисленны и неубедительны.
Описаны случаи некроза в месте инъекции препарата у ряда пациентов. При появлении множественных очагов некроза лечение препаратом следует прекратить до их полного заживления, которое может продолжаться до 6 мес. При наличии одного очага и отсутствии обширного некроза лечение препаратом может быть продолжено.
Для уменьшения риска развития некроза в месте инъекции пациентам следует рекомендовать соблюдать правила асептики при выполнении инъекций; постоянно менять места инъекции. Врачу следует периодически контролировать правильность выполнения самостоятельных инъекций, особенно при появлении местных реакций.
Необходимо соблюдать осторожность при лечении препаратом пациентов с нарушением костномозгового кроветворения (в т.ч. с анемией или тромбоцитопенией).
Применение цитокинов у больных с моноклональной гаммапатией иногда сопровождалось системным повышением проницаемости капилляров с развитием шока и летальным исходом.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Это влияние не изучалось. Побочные эффекты, наблюдаемые со стороны ЦНС на фоне применения препарата, у предрасположенных пациентов могут влиять на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.