Фармакологическое действие
Цефтриаксон является цефалоспориновым антибиотиком третьего поколения. Имеет широкий спектр действия, включая грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы. Также эффективен в отношении некоторых анаэробных бактерий. Механизм его действия связан с ингибированием синтеза клеточной стенки бактерий. Цефтриаксон не восприимчив к большинству бактериальных β-лактамаз, пенициллиназам и цефалоспориназам плазмидного и хромосомного происхождения, однако гидролизуется бета-лактамазами расширенного спектра (БЛРС) и β-лактамазами-
неиндуцируемого вида. За немногими исключениями, клинические, изоляты синегнойной палочки устойчивы к цефтриаксону. В лечении пациентов с фебрильной нейтропенией часто используют в режиме монотерапии. Синергизм цефтриаксона и аминогликозидных антибиотиков, пиперациллина, карбенициллина и азлоциллина используют в лечении инфекций, вызываемых Pseudomonas aeruginosa. При инфекционных заболеваниях, вызываемых анаэробными бактериями, цефтриаксон может назначаться в комбинации с метронидазолом или ванкомицином. Цефтриаксон - это антибиотик, безопасно используемый в эмпирическом лечении менингита у детей младшего и старшего возраста.
Спектр действия цефтриаксона:
Грамотрицательные бактерии - Escherichiacoli, Haemophilus influenzae (включая штаммы, резистентные к ампициллину), Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoea, Neisseria meningitides, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Shigella spp., Salmonella spp., Citrobacter spp., Enterobacter aerogenes (некоторые штаммы резистентны к цефтриаксону), Enterobacter cloacae (некоторые штаммы резистентны к цефтриаксону), Acinetobacter spp.(некоторые штаммы резистентны к цефтриаксону).
Грамположительные бактерии - Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus viridans, Streptococcus bovis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae.
Анаэробные бактерии - Clostridium spp., Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp.
Другие - Borrelia burgdorferi, Pasteurella multocida.
В условиях in vitro цефтриаксон также эффективен по отношению к следующим видам бактерий:
Грамположительные: Streptococcus agalactiae.
Грамотрицательные: Citrobacter diversus, Providencia species (включая Providencia rettgeri), Salmonella spp (включая Salmonella typhi), Shigella spp. Цефтриаксон не эффективен по отношению к метициллин-резистентным стафилококкам, большинству штаммам стрептококков группы D и энтерококкам, включая Enterococcus faecalis. Также не эффективен против Listeria monocytogenes.
Данные по доклинической оценке безопасности
Не было получено свидетельств мутагенных и канцерогенных эффектов цефтриаксона. Не наблюдалось эффектов цефтриаксона на репродуктивный потенциал - у крыс, получавших препарат в дозе 586 мг на кг массы тела в сутки. В исследованиях на мышах и крысах не определено эмбриотоксичности или тератогенности препарата. Не определено влияния на репродуктивный потенциал мышей, крыс и обезьян. В высоких дозах препарат: может привести к нарушению формирования функции почек в процессе органогенеза. Исследования цефтриаксона на мышах, крысах, кроликах собаках
и обезьянах подтверждают очень хорошую переносимость препарата при его однократном и долгосрочном назначении (26 недель).
Результаты испытания на безопасность биотраксона на мышах в дозе 200 мг на кг массы тела подтвердило его безопасность.
Исследования острой токсичности на мышах подтвердили очень низкую токсичность препарата.
Значение ЛД50 (в/в) для мышей составляет 2.9 г на кг массы тела, для крыс - 2 г на кг массы тела, кроликов - 240 мг на кг массы тела.
В исследованиях хронической токсичности на крысах назначение биотраксона в дозах 1000 мг, 500 мг и 1 г на кг массы тела в течение 21 дня не приводило к каким-либо патологическим симптомам, смертельным исходам, нарушениям картины периферической крови или биохимических параметров. Лекарственный препарат не оказывал влияния на результаты анализа мочи. Он не вызывал изменений в изученных органах и тканях. Исследования подтвердили низкую токсичность биотраксона.
Показания к применению
Цефтриаксон показан для лечения тяжелых инфекций, вызываемых чувствительными к нему бактериями:
— инфекции нижних дыхательных путей, включая пневмонию, а также инфекции ЛОР-органов, вызванные Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Haemophiluspara influenzae, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis, Serratia marcescens, Moraxella catarrhalis;
— интраабдоминальные инфекции, включая перитонит, холангит, желудочно-кишечные инфекции, вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae;
—– инфекции мочевыводящих путей и почек, вызванные Escherichia coli, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Klebsiella pneumoniae;
— инфекции костей и суставов, вызванные Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter species;
— инфекции кожи и мягких тканей, включая раневые инфекции, вызванные Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Escherichiacoli, Enterobacter cloacae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Morganella morganii, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Acinetobacler calcoaceticus, Bacteroides fragillis, Peptostreptococcus species;
— менингит, вызванный Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae;
— сепсис, вызванный Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae;
— генитальные инфекции, включая гонорею (Neisseria gonorrhoeae);
— болезнь Лайма (в период выраженных неврологических проявлений, симптомов со стороны сердца или артрита), вызываемая Borrelia burgdorferi;
— профилактика послеоперационных инфекций;
— инфекции у пациентов с ослабленным иммунитетом.
Следует соблюдать рекомендации, касающиеся обоснованного применения антибиотиков и предупреждения возникновения резистентности.
Лекарственное взаимодействие
Одновременное назначение цефтриаксона, аминогликозидных антибиотиков или мощных диуретиков, таких как фуросемид, должно проводиться с осторожностью. Однако не имеются свидетельства того, что цефтриаксон усиливает нефротоксичность одновременно назначаемых лекарственных препаратов упомянутых групп. У пациентов, употребляющих алкоголь на фоне лечения цефтриаксоном, дисульфирам-подобных реакций не наблюдалось. В исследованиях invitroсообщалось об антагонизме цефтриаксона и хлорамфеникола. .В отличии от других дефалоспоринов, пробенецид не тормозит каналы юную экскрецию цефтриаксона.
Влияние на результаты лабораторных проб
На фоне применения препарата могут наблюдаться:
— ложноположительные результаты редукционной пробы на глюкозу в моче;
— ложноположительная проба Кумбса.
Цефтриаксон может оказать неблагоприятное влияние на эффективность оральных контрацептивов. В связи с этим в период лечения, а также в течение месяца после его завершения рекомендовано использовать вспомогательные (негормональные) методы контрацепции.
Растворы цефтриаксона не следует смешивать или добавлять к другим веществам. В частности, кальций-содержащие растворители (например, раствор Рингера, раствор Хартманна) не могут использоваться для восстановления содержимого флаконов или для дополнительного разбавления восстановленного препарата с целью приготовления раствора для в/в введения в связи с вероятностью образования преципитатов. Цефтриаксон не следует смешивать или вводить одновременно с кальцийсодержащими растворами.
Цефтриаксон не совместим с амсакрином, амниогликозидными антибиотиками, флуконазолом, клиндамицином, ванкомицином, лабеталолом, метронидазолом, а также с другими β-лактамными антибиотиками.
Режим дозирования
Цефтриаксон предназначен для парентерального введения - в форме в/м или в/в инъекций.
Кальций-содержащие растворители (например, раствор Рингера или раствор Хартманна) не подходят для восстановления содержимого флаконов или для дополнительного растворения восстановленного препарата с целью приготовления раствора для в/в введения, так как существует вероятность образования преципитата. Образование преципитатов кальциевых солей цефтриаксона также может наступить при смешении цефтриаксона с кальций-содержащими растворами в одном в/в, катетере. В связи с этим цефтриаксон не следует смешивать или вводить одновременно с кальций-содержащими растворами.
Режим дозирования и путь введения должны определяться тяжестью и типом инфекционных заболеваний, возрастом, массой тела и функциональным состоянием почек пациента. Кратность введения биотраксона составляет один раз в сутки в связи с очень длинным периодом полураспада.
Дети в возрасте до 12 лет, в том числе, новорожденные и грудные
Рекомендуемые дозировки:
Новорожденные (с 14 дня жизни)
Суточная доза должна составлять от 20-50 мг/кг массы тела, но не превышать 50 мг/кг в не зависимости от доношенности или недоношенности ребенка. Вводится в/в, медленно (минимальная длительность 60 мин) с целью предотвращения риска вытеснения цефтриаксоном билирубина из связей с белками. У детей до двухмесячного возраста лекарственный препарат может вводиться только в/в. Биотраксон противопоказан у новорожденных (≤28 дней), когда лечение сопровождается введением кальцийсодержащих растворов или длительным введением кальцийсодержащих препаратов, например в случаях парентерального питания, так как существует риск образования отложений кальциевой соли цефтриаксона, так называемый, псевдохолелитиаз, или отложения в мочевыводящих путях.
Грудные дети, дети (от 15 дней до 12 лет)
Суточная доза от 20-80 мг/кг массы тела.
Для детей с массой тела 50 кг или более необходимо использовать взрослые дозировки.
В/в введение доз от 50 мг/кг массы тела и более должно осуществляться в виде медленной инфузии в течение минимум 30 мин.
Взрослые и дети старше 12 лет
У взрослых и детей старше 12 лет, в зависимости от тяжести инфекционного заболевания, общая суточная доза препарата обычно равна 1 г или 2 г, а кратность введения составляет 1 раз/сут. В большинстве случаев тяжелых инфекционных заболеваний может использоваться общая суточная доза препарата 4 г, 1 раз/сут.
Пожилыепациенты
Рекомендуемые дозировки для взрослых пациентов могут использоваться в случаях пожилых пациентов.
Длительность применения
Длительность лечения зависит от показаний и тяжести течения заболевания.
Продолжительность курса лечения зависит от тяжести инфекционного заболевания, обычно составляет от 7 до 14 дней. После регрессии симптомов инфекционного заболевания рекомендовано продолжать лечение еще в течение 2-3 дней.
Минимальный курс лечения инфекционных заболеваний, вызываемых Streptococcus pyogenes, должен составлять 10 дней.
Комбинированное лечение
Между цефтриаксоном и аминогликозидом экспериментально подтверждено синергетическое действие в отношении грамотрицательных бактерий. Так как применение данной комбинации может вызывать непредсказуемые эффекты, совместное применение может быть оправдано только при тяжелых и угрожающих жизни инфекциях, вызванных Pseudomonas aeruginosa.
Из-за физической несовместимости такой комбинации оба препарата должны применяться отдельно в рекомендованных дозировках.
Режим дозирования при болезни Лайма: взрослым и детям в дозе 50 мг на кг массы тела 1 раз/сут (суммарная доза не более 2 г) в течение 14 дней.
Режим дозирования при профилактике послеоперационных инфекций: в зависимости от риска инфекций, препарат вводят однократно в дозах от 1 до 2 г за 30-90 мин до начала операции. В случае операций на толстой кишке одновременно должен быть введен лекарственный препарат, действующий на анаэробную флору.
При лечении гонореи препарат вводят однократно в дозе 250 мг в форме в/м инъекции.
Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью
Пациентам с почечной недостаточностью и нормальным функциональным состоянием печени корректировки дозы не требуется.
При значениях клиренса креатинина менее 10 мл/мин рекомендуемая суточная доза составляет менее 2 г/сут.
Пациентам с печеночной недостаточностью и нормальным функциональным состоянием почек корректировки дозы не требуется.
Пациентам с печеночной и почечной недостаточностью необходим мониторинг концентраций цефтриаксона в крови, при необходимости проводится снижение дозы; общая суточная доза препарата у таких пациентов не должна превышать 2 г.
Пациенты пожилого возраста
Пожилым пациентам с нормальной функцией почек и печени корректировки дозы не требуется.
Путь введения
После надлежащего разведения лекарственный препарат вводится в/в в течение 2-4 мин, либо глубоко в/м в верхненаружный квадрат ягодицы или в наружную часть бедра. В дозе 2 г препарат должен вводиться в форме нескольких в/м инъекций в участки различной локализации. Лекарственный препарат может быть введен путем в/в инфузии.
Показания при беременности
Применение лекарственного препарата в период беременности возможно только в тех случаях, когда, по мнению врача, его польза для матери превысит потенциальный риск для плода. Цефтриаксон проникает через плацентарный барьер. В небольших количествах цефтриаксон экскретируется с женским молоком. Кормление грудью в период применения цефтриаксона должно быть прекращено.
Особые указания
До начала лечения цефтриаксоном необходимо уточнить возможное наличие у пациента аллергии, особенно на цефтриаксон, цефалоспорины и пенициллины (и другие лекарственные препараты). Пациенты с аллергией на пенициллин также могут иметь аллергию на цефалоспорины (так называемая перекрестная аллергия). В этих случаях существует угроза развития тяжелых аллергических реакций. С осторожностью следует назначать цефтриаксон пациентам с реакциями гиперчувствительности на пенициллин или другие β-лактамные антибиотики (особенно имеющих анафилактические реакции в анамнезе).
Описаны случаи фатальных реакций с образованием преципитатов кальциевых солей цефтриаксона в легких и почках у недоношенных и рожденных в срок детей в возрасте до 1 месяца. По крайней мере, один из них получал цефтриаксон и кальцийсодержащие препараты независимо друг от друга, по различным в/в катетерам. В доступных публикациях отсутствуют сообщения о подтвержденных случаях образования внутрисосудистых преципитатов у пациентов, получавших лечение цефтриаксоном и кальцийсодержащими растворами или какими-либо другими кальцийсодержащими препаратами, кроме новорожденных. В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что новорожденные характеризуются более высоким риском образования преципитатов кальциевых солей цефтриаксона, по сравнению с пациентами других возрастных групп.
У пациентов любого возраста цефтриаксон не следует смешивать или вводить одновременно с какими-либо кальций-содержащими растворами для в/в введения, даже при использовании различных инфузионных систем или смены мест для введения препарата. Однако пациентам в возрасте от 28 дней разрешено последовательно вводить цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы при условии смены мест инфузий, замены инфузионной системы или тщательного ее промывания физиологическим раствором в периоды между инфузиями с целью предотвращения образования преципитатов. У пациентов, нуждающихся в непрерывной инфузий кальцийсодержащих растворов для ППП (Полное парентеральное питание), работники здравоохранения могут отдавать предпочтение альтернативным антибактериальным препаратам, лишенным риска образования преципитатов. Если лечение цефтриаксоном необходимо пациентам, нуждающимся в непрерывном парентеральном питании, то растворы для ППП и цефтриаксон могут вводиться одновременно, но через разные инфузионные системы и в различных местах. Возможен и вариант прекращения инфузий раствора для ППП на период введения цефтриаксона, с соблюдением рекомендации по ополаскиванию инфузионной системы между введением различных препаратов.
В случае развития аллергических реакций терапия цефтриаксоном должна быть прекращена и, при необходимости, проводится соответствующее лечение. В случае тяжелых аллергических реакций может потребоваться введение адреналина и других лекарственных препаратов для профилактики анафилактического шока (препараты, стабилизирующие гемодинамику, кортикостероиды и антигистаминные средства).
Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться снижение дозы по значениям клиренса креатинина.
Гемодиализным больным необходим мониторинг концентраций - лекарственного препарата в крови и, при необходимости, назначение дополнительной дозы цефтриаксона. Во время или после лечения существует вероятность развития псевдомембранозного колита в связи с чрезмерным ростом резистентного к антибиотику Clostridium difficile. При развитии у пациента диареи, необходимо исключить это осложнение терапии. В менее тяжелых случаях псевдомембранозного колита достаточно просто прекратить лечение, а в тяжелых случаях после прекращения антибиотикотерапии проводится надлежащая регидратация, восполнение потерь электролитов и соответствующие пробы для выявления патогенных бактерий. В случае обнаружения С.difficile рекомендовано провести пероральное лечение метронидазолом или ванкомицином. Не рекомендовано лечение препаратами, ингибирующими перистальтику или тормозящими пассаж кишечного содержимого. На фоне применения цефтриаксона, аналогично другим антибиотикам, может наблюдаться кандидоз слизистых оболочек ротовой полости и половых органов. В этих случаях необходимо проводить соответствующую терапию.
У некоторых пациентов могут наблюдаться нарушения свертывания крови; в таких случаях рекомендовано использовать препараты витамина К.
У пациентов, принимающих антибиотики в высоких дозах на протяжении более чем 14 дней, чаще у детей, а также у пациентов с почечной недостаточностью, с недостаточным поступлением воды в организм и находящихся на парентеральном питании, существует риск формирования преципитатов кальциевых солей цефтриаксона (так называемый псевдолитиаз желчного пузыря или мочевых путей), приводящих к нарушению функционального состояния почек и даже анурии. Преципитаты исчезают спонтанно после прекращения терапии. Цефтриаксон может вытеснять билирубин из связи с альбумином сыворотки. Наличие натрия в составе лекарственного препарата должно учитываться при лечении пациентов, нуждающихся в ограничении содержания натрия в рационе.
У пациентов принимающих цефтриаксон необходимо учитывать риск развития гемолитической анемии. Также имеются данные о тяжелых случаях гемолитической анемии, включая смертельные исходы как у взрослых, так и детей, принимающих цефтриаксон. Если у пациента, принимающего цефтриаксон развилась анемия, то следует исключить диагноз, связанный с цефалоспорин ассоциированной анемией и отменить цефтриаксон до установления окончательной причины анемии.
Эффекты на вождение автотранспорта и управление механизмами
Так как на фоне лечения биотраксоном возможно головокружение, оно может повлиять на способность вождения автотранспортом и управления точным оборудованием.