Фармакологическое действие
Децитабин. аналог природного нуклеозида 2-деоксицитидина. является специфичным и мощным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии Было показано, что метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию Деметилирование ДНК восстанавливает экспрессию гена Активация гена ингибиторами ДНК-метилирования, в частности децитабином, может выражаться в индукции дифференциации, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов (МДС) и других злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и других генов, чей эффект может быть распространен на многие типы опухолей Зафиксированные комплексы фермент ДНК-метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, когда клетка выходит из цикла синтеза ДНК и индуцируется цикл клеточной изоляции и митотической блокировки Альтернативные механизмы, такие как преодоление лекарственной резистентности, облегчение иммунных ответов также как индуцирование апоптоза, также могут быть результатом эффектов децитабина.
Децитабин является агентом, действующим в S-фазу клеточного цикла Клетки самостоятельно должны дойти до S-фазы, чтобы эффект децитабина проявился максимально.
Показания к применению
Миелодиспластический синдром (МДС) всех типов.
Лекарственное взаимодействие
Формальных исследований лекарственных взаимодействий Дакогена с другими лекарственными средствами не проводилось.
Децитабин метаболизируется цитидин-деаминазой; однако возможность взаимодействия с другими субстратами этого фермента мала, так как Кm (константа Михаэлиса) для децитабина относительно велика (250 мкМ). Поскольку связывание препарата с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%), нельзя ожидать взаимодействия, обусловленного вытеснением препаратов из связывания с белками плазмы крови.
Можно ожидать, что вызываемая децитабином миелосупрессия будет усиливаться под влиянием других противоопухолевых препаратов. Известно, что монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (содержание тромбоцитов <100 000/мм3) и тромбоэмболическими осложнениями, причем этот эффект усиливается при одновременном применении других противоопухолевых препаратов. У одного больного, получавшего децитабин в комбинации с тамоксифеном. наблюдалась тяжелая тромбоцитопения (40 000/м3) с явлениями кровотечения и субдуральной гематомы. Следует сопоставлять выгоду и риск комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Следует наблюдать за больными, получающими комбинированную терапию, для выявления кровотечения и/или признаков и симптомов тромбоэмболии.
Режим дозирования
Первый цикл лечения. Рекомендуемая доза составляет 15 мг/м2 путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 ч в течение 3 дней. Следует провести премедикацию противорвотными препаратами в стандартных дозах.
Последующие циклы лечения. Циклы повторяют каждые б недель. Рекомендуется провести минимум 4 цикла лечения, по для достижения частичного или полного эффекта может потребоваться более длительное лечение. Лечение можно продолжать настолько долго, насколько сохраняется терапевтический эффект.
Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего клинического анализа крови. Если для восстановления гематологических показателей (число нейтрофилов ≥1000 в 1 мкл, число тромбоцитов ≥5000 в 1 мкл) после предыдущего цикла введения Дакогена требуется более 6 недель, то начало следующего цикла откладывают, и дозу временно снижают по следующему алгоритму:
— для восстановления требуется более 6, но менее 8 недель: введение Дакогена откладывают на срок до 2 недель, после чего лечение возобновляют при дозе 11 мг/м2 каждые 8 ч (33 мг/м2 в сутки, курсовая доза - 99 мг/м2);
— для восстановления требуется более 8, но менее 10 недель: следует провести обследование для выявления прогрессирования заболевания. При отсутствии прогрессирования заболевания, введение Дакогена откладывают еще на 2 недели, после чего лечение возобновляют в дозе 11 мг/м2 каждые 8 ч (33 мг/м2 в сут, курсовая доза - 99 мг/м2). В последующих циклах эту дозу можно сохранить или увеличить, в зависимости от клинических показаний.
При наличии любой из следующих форм токсичности применение Дакогена возобновляют только после ее устранения: 1) креатинин сыворотки крови >177 мкмоль/л; 2) уровень АЛТ и общего билирубина в ≥2 раза выше верхней границы нормы; 3) острая инфекция, обострение хронической инфекций, неконтролируемый инфекционный процесс.
Применение у пожилых больных. Пожилые больные получают ту же дозу, что и более молодые больные. Коррекция дозы проводится по вышеуказанной схеме.
Приготовление и правила обращения с препаратом. Дакоген - цитотоксический препарат, и. как и для любого другого потенциально токсического препарата, следует проявлять осторожность при приготовлении препарата и обращении с ним. Дакоген в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций; 1 мл полученного раствора содержит примерно 5.0 мг децитабина при рН 6.8-7.0. Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0.9% раствором хлорида натрия, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл и вводят не позже, чем через 15 минут после этого.
Если раствор для инфузии не предполагается использовать в течение 15 минут после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (0.9% раствором хлорида натрия. 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл децитабина и хранят при 2-8°С не более 7 ч.
Следует соблюдать правила обращения и утилизации противоопухолевых препаратов.
Показания при беременности
Беременность. Тератогенное действие: категория D.
Дакоген может нанести вред беременным женщинам. Эффекты Дакогена у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались. Женщинам репродуктивного возраста следует воздержаться от беременности в период лечения Дакогеном. то же относится к партнершам мужчин, получающих Дакоген. При применении препарата во время беременности, а также при развитии беременности в период лечения женщин следует проинформировать о вреде для плода.
Период лактации. Неизвестно, выводится ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком. Поскольку многие препараты выводятся с молоком, и из-за возможности развития серьезных побочных эффектов децитабина у грудных детей, следует обсудить возможность прекращения грудного вскармливания, учитывая необходимость лечения матери.
Особые указания
Применение Дакогена сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении. После проведения первого цикла лечения в рекомендуемой дозе для последующих циклов дозу следует скорректировать или начало цикла отложить в зависимости от минимального зафиксированного количества клеток крови (надира) и эффекта на гематологические параметры. Врачи должны учитывать необходимость раннего применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов для лечения предполагаемой инфекции у больных, имеющих ее признаки в период миелосупрессии. Миелосупрессия и усиление нейтропении в первом и втором циклах лечения сами по себе не обязательно свидетельствуют о прогрессировании МДС. Исследований канцерогенности децитабина не проводилось.
Лабораторные анализы: Следует проводить общий клинический анализ крови с частотой, необходимой для контроля терапевтических и токсических эффектов, но по возможности реже, например, перед каждым циклом лечения. Перед началом лечения началом лечения следует оценить функцию печени и уровень креатинина в сыворотке крови.
Применение у детей: Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.
Применение у мужчин. Контрацепция в период лечения децитабином: В период лечения Дакогеном и в течение 2 месяцев после его окончания, как мужчинам, так и женщинам рекомендуется обязательно использовать адекватную контрацепцию. В доклинических исследованиях децитабин вызывал значительное снижение веса и нарушение гистологии яичек, значительное уменьшение количества сперматозоидов, снижалась частота достижения беременности и увеличивалась частота потери оплодотворенной яйцеклетки до ее имплантации.