Фармакологическое действие

Антигипертензивный препарат, ингибитор АПФ. Снижает уровень ангиотензина II и альдостерона в плазме, одновременно повышая концентрацию вазодилататора брадикинина. Снижает ОПСС и АД, минутный объем сердца может увеличиться при неизменной ЧСС. Лизиноприл способен улучшать кровообращение в почках.

У пациентов с гипергликемией способствует нормализации функции поврежденного гломерулярного эндотелия.

Гипотензивное воздействие лизиноприла проявляется, как правило, в течение 1 ч после приема и достигает максимума через 6 ч. Длительность действия зависит от дозы и составляет 24 ч. Гипотензивный эффект при длительном применении препарата уменьшается. При резкой отмене препарата не наблюдается существенной нестабильности АД (синдром отмены).

Несмотря на то, что основной эффект препарата опосредован РААС, эффективность была подтверждена у пациентов, страдающих артериальной гипертензией с низким содержанием ренина в плазме.

В двойном слепом рандомизированном исследовании было исследовано воздействие лизиноприла в низких дозах (2.5-5 мг) по сравнению с высокими дозами (32.5-35 мг) на смертельный исход и заболеваемость (n=3164) у пациентов, получающих стандартное лечение сердечной недостаточности. В течение среднего срока наблюдения 46 месяцев лечение препаратом в высоких дозах снизило совокупный риск общей смертности и госпитализации на 12% (р=0.002), а общую смертность и госпитализацию в результате сердечно-сосудистых заболеваний на 8% (р=0.036), по сравнению с лечением низкими дозами. По сравнению с последним, риск общей смертности снизился на 8% (р=0.128), тогда как смертность в результате сердечно-сосудистых заболеваний на 10% (р=0.073) в период лечения высокими дозами, которое снизило количество госпитализаций по причине сердечной недостаточности на 24% (р=0.002). Различия между двумя уровнями доз относительно улучшения симптомов не установлено. Два вида лечения не обнаружили существенных отличий относительно побочных эффектов. Вероятные побочные эффекты ингибиторов АПФ (таких как артериальная гипотензия и нарушение функции почек) в редких случаях ведет к прерыванию лечения. Кашель развивался во время лечения высокими дозами лизиноприла реже, чем при лечении низкими дозами.

В исследовании GISSI-3 (n=19 394) проводилось сравнение влияния лизиноприла на смертность по сравнению с нитроглицерином, принимаемых отдельно либо в сочетании на протяжении 6 недель в виде дополнения к стандартному лечению (тромболизис с применением ацетилсалициловой кислоты и бета-адреноблокаторов), начатого в течение 24 ч после острого инфаркта миокарда. Отдельно нитроглицерин не оказывал существенного влияния на риск летального исхода. Лизиноприл, напротив, снижал риск летального исхода на 11% (2р=0.03) при приеме отдельно и на 17% (2р=0.02) при приеме в сочетании с нитроглицерином. У пациентов пожилого возраста (>70 лет) и женщин с высоким риском летального исхода, лизиноприл оказывал благоприятное воздействие на риск летального исхода и сердечную функцию (агрегированная конечная точка). Благоприятное воздействие монотерапии лизиноприлом и комбинированной терапии лизиноприлом в сочетании с нитроглицерином также было явно выражено в течение последующих 6 месяцев после 6-недельного курса лечения; это также говорит о профилактическом воздействии лечения. Как предполагалось в случае пациентов с острым инфарктом миокарда, лечение лизиноприлом повышает частоту развития артериальной гипотензии и нарушения функции почек; несмотря на это, данные явления не ассоциировались с пропорциональным увеличением смертности.

В двойном слепом рандомизированном исследовании (n=335) проводилось сравнение влияния лизиноприла и амлодипина на альбуминурию у пациентов, страдающих гипертензией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и ранней стадией нефропатии. После 12 месяцев лечения оба антигипертензивных средства снижали систолическое и диастолическое АД одинаково. Кроме того, лизиноприл на 40% уменьшал альбуминурию. Данный результат ясно свидетельствует о том, что лизиноприл оказывает воздействие на функцию почек независимо от антигипертензивного действия.

В клиническом исследовании, включавшем 115 детей и подростков, страдающих артериальной гипертензией, в возрасте 6-16 лет, пациенты с массой тела менее 50 кг получали Диротон^® в дозе 0.625 мг, 2.5 мг или 20 мг 1 раз/сут, а пациенты с массой тела 50 кг и более получали Диротон^® в дозе 1.25 мг, 5 мг или 40 мг 1 раз/сут. Через 2 недели при приеме 1 раз/сут лизиноприл снижал АД в зависимости от дозы с той же устойчивой эффективностью, что и при дозах более 1.25 мг.

Данный эффект был подтвержден на этапе отмены препарата, когда диастолическое давление увеличилось приблизительно на 9 мм рт. ст. у пациентов на плацебо по сравнению с пациентами, которые были в группе лечения средними и высокими дозами лизиноприла. Зависимое от дозы гипотензивное действие лизиноприла сохранялось в нескольких демографических подгруппах: возраст, стадии Таннера, пол и раса.

Показания к применению

— эссенциальная и реноваскулярная гипертензия (в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами);

— сердечная недостаточность (в качестве дополнительного средства у пациентов, получающих препараты наперстянки и/или диуретики);

— острый инфаркт миокарда со стабильными показателями гемодинамики в первые 24 ч (для профилактики дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности, а также с целью повышения выживаемости) - в составе комбинированной терапии с тромболитическими средствами, ацетилсалициловой кислотой и бета-адреноблокаторами;

— диабетическая нефропатия (для снижения альбуминурии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, осложненном артериальной гипертензией и начальной нефропатией).

Лекарственное взаимодействие

С осторожностью применять одновременном с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактоном, триамтереном и амилоридом), препаратами калия и калийсодержащими заменителями. Гиперкалиемия в некоторых случаях может привести к нарушению функции почек. Поэтому данное сочетание препаратов может быть назначено только при последующем тщательном медицинском контроле, регулярном контроле уровня калия в сыворотке и функции почек.

Одновременный прием диуретических средств с лизиноприлом, как правило, оказывает гипотензивное действие. Следует проявлять особую осторожность при добавлении Диротона к терапии у пациентов, принимающих диуретики, т.к. значительное снижение АД может произойти вследствие уменьшения объема межклеточной жидкости и/или избыточного выведения хлорида натрия из организма. Риск развития симптоматической гипотензии может быть снижен при прекращении приема диуретиков и увеличении объема жидкости или потребления соли, до начала определения дозы лизиноприла, а также в начале лечения низкими дозами ингибиторов АПФ.

Сопутствующий прием других антигипертензивных препаратов может усиливать антигипертензивный эффект Диротона. Одновременный прием нитроглицерина и других нитратов или других сосудорасширяющих средств может дополнительно снижать АД.

НПВС способны уменьшать гипотензивный эффект ингибиторов АПФ. Кроме того, сообщается о повышении уровня калия в сыворотке, вызванном НПВС и ингибиторами АПФ, что может вызвать нарушение функции почек. Данное воздействие, как правило, обратимо, а его проявление возможно, прежде всего, у пациентов с предшествующим нарушением функции почек.

Лизиноприл можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах), тромболитическими препаратами, бета-адреноблокаторами и/или нитратами под медицинским наблюдением.

Ингибиторы АПФ способны снижать экскрецию лития, что может сопровождаться повышением токсичности. Учитывая это, данная комбинация не рекомендуется, однако если одновременный прием Диротона и препарата лития необходим, то следует регулярно контролировать концентрацию лития в сыворотке.

Одновременный прием гипогликемических средств с ингибиторами АПФ может усиливать гипогликемический эффект инсулина и сульфонилмочевины, что повышает риск развития симптоматической гипогликемии. Тем не менее, повышение толерантности к глюкозе может снижать необходимую дозу инсулина или сульфонилмочевины. Данное взаимодействие, как правило, проявляется в первую неделю комбинированной терапии у пациентов с почечной недостаточностью.

Симпатомиметики могут снижать гипотензивный эффект ингибиторов АПФ. По этой причине необходимо более тщательно контролировать АД, чтобы установить, был ли достигнут желаемый терапевтический эффект.

Одновременный прием трициклических антидепрессантов, нейролептических средств или анестезирующих средств может усиливать гипотензивный эффект Диротона.

Нитритоидные реакции (симптомы вазодилатации, включая гиперемию, тошноту, головокружение и артериальную гипотензию, которые могут проявляться в тяжелой форме) вследствие инъекций золота (например, натрия ауротиомалат) наблюдается чаще у пациентов, которые одновременно принимают лизиноприл.

Режим дозирования

Независимо от показаний препарат принимают внутрь 1 раз/сут, в одно и то же время суток, до или после еды.

Эссенциальная гипертензия

Для пациентов, не получающих другие антигипертензивные средства, рекомендуемая доза составляет 10 мг 1 раз/сут. Обычная суточная поддерживающая доза - 20 мг. В зависимости от динамики АД доза может быть увеличена до 40 мг/сут.

Полный эффект развивается обычно через 2-4 недели от начала лечения, что следует учесть при увеличении дозы. При недостаточном клиническом эффекте возможно комбинирование препарата с другими гипотензивными средствами.

Для пациентов, получающих лечение диуретиками, их прием необходимо прекратить за 2-3 дня до начала применения Диротона. Если невозможно отменить диуретики, то начальная доза Диротона не должна превышать 5 мг/сут. В этом случае после приема первой дозы рекомендуется врачебный контроль, т.к. может развиться выраженное снижение АД (максимум действия достигается примерно через 6 ч).

Реноваскулярная гипертензия

При реноваскулярной гипертензии или других нарушениях, связанных с повышенной активностью РААС рекомендованная начальная доза – 2.5-5 мг/сут под строгим контролем АД, функции почек, концентрации калия в сыворотке крови). Поддерживающую дозу подбирают под строгим клиническим контролем и в соответствии с динамикой АД.

При почечной недостаточности ввиду того, что лизиноприл выводится почками, начальная доза зависит от КК, поддерживающую дозу устанавливают в зависимости от клинической реакции под регулярным контролем показателей функции почек, концентрации калия и натрия в сыворотке крови.

* - прием лизиноприла может быть прекращен на время проведения диализа
** - доза и частота приема препарата определяется по параметрам снижения АД

Максимальная доза лизиноприла составляет 40 мг/сут.

Артериальная гипертензия у детей и подростков в возрасте от 6 до 16 лет

Рекомендованная начальная доза составляет 2.5 мг 1 раз/сут для пациентов с массой тела от 20 кг до <50 кг; 5 мг 1 раз/сут для пациентов с массой тела >50 кг. Дозу устанавливают индивидуально. Максимальная доза составляет 20 мг/сут для пациентов с массой тела от 20 кг до <50 кг и 40 мг для пациентов с массой тела >50 кг. Эффективность и безопасность препарата в дозе более 0.61 мг/кг (или более 40 мг) не изучены у данной категории пациентов.

У детей с нарушением функции почек необходимо препарат следует применять в минимальной начальной дозе или увеличивать интервал между приемами препарата.

Сердечная недостаточность

Диротон^® можно применять одновременно с диуретиками и/или препаратами наперстянки. При этом предварительно дозу диуретика следует, по возможности, уменьшить. Начальная доза составляет 2.5 мг 1 раз/сут, эту дозу можно постепенно увеличить до обычной поддерживающей суточной дозы 5-20 мг.

Рекомендованный коэффициент увеличения дозы через 2 недели составляет не более 10 мг.

Максимальная суточная доза лизиноприла составляет 35 мг/сут.

До начала и во время курса лечения необходим регулярный контроль АД, функции почек, уровня калия и натрия в сыворотке, т.к. возможно развитие артериальной гипотензии, сопровождаемое нарушением функции почек.

Острый инфаркт миокарда

Диротон^® назначают на фоне стандартной терапии, включающей, при необходимости тромболитические средства, ацетилсалициловую кислоту и бета-адреноблокаторы.

При назначении Диротона в первые 24 ч начальная доза составляет 5 мг, затем через 24 ч - повторно 5 мг, через 48 ч - 10 мг, в дальнейшем поддерживающая доза составляет 10 мг 1 раз/сут. Продолжительность курса лечения - 6 недель.

При низком систолическом АД (≤ 120 мм рт.ст.) начальная доза составляет 2.5 мг/сут. В случае развития артериальной гипотензии (систолическое АД ≤ 100 мм рт.ст.) поддерживающую дозу снижают до 5 мг/сут, в случае необходимости дозу можно временно снизить до 2.5 мг/сут. В случае длительного выраженного снижения АД (систолическое АД <90 мм рт.ст. более 1 ч), лечение Диротоном следует приостановить.

При развитии сердечной недостаточности Диротон^® следует назначать в соответствующих дозах, как указано выше.

Диабетическая нефропатия

При сахарном диабете 2 типа, осложненном артериальной гипертензией и с начальной стадией нефропатии доза Диротона составляет 10 мг 1 раз/сут. При необходимости дозу можно увеличить до 20 мг 1 раз/сут с целью достижения значений диастолического АД ниже 90 мм рт.ст.

Применение у детей

Данные по эффективности и безопасности применения препарата при артериальной гипертензии у детей младше 6 лет ограничены, по другим показаниям исследования не проводились. Лизиноприл не рекомендован к применению у детей по другим показаниям, кроме артериальной гипертензии.

Лизиноприл не рекомендован к применению у детей младше 6 лет и у детей с тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <30 мл/мин/1.73м²).

Применение у пациентов пожилого возраста

В клинических исследованиях не выявлено различий в эффективности или безопасности лечения лизиноприлом в зависимости от возраста. Т.к. у пациентов пожилого возраста часто наблюдается ухудшение функции почек, дозу препарата следует определять с учетом функции почек.

Применение у пациентов с трансплантатом почки

Опыт применения лизиноприла у пациентов непосредственно после пересадки почки отсутствует, поэтому Диротон^® не рекомендуется назначать этой категории пациентов.

Показания при беременности

Не рекомендуется назначать ингибиторы АПФ в I триместре беременности. Противопоказано назначение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности.

Эпидемиологические исследования в отношении риска тератогенного действия ингибиторов АПФ в I триместре беременности не завершены; тем не менее, незначительное повышение риска не исключено.

Если пациенткам, планирующим беременность, необходимо продолжение лечения ингибиторами АПФ, следует заменить препарата другим антигипертензивным средством, которое безопасно при беременности. Если в период лечения ингибиторами АПФ установлена беременность, следует немедленно отменить ингибитор АФП и, при необходимости, назначить альтернативное лечение.

Лечение ингибиторами АФП во II и III триместрах беременности оказывает токсическое действие на плод человека (почечная недостаточность, олигогидрамниоз, гипоплазия костей черепа) и новорожденных (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия). Если во II триместре мать принимала ингибитор АПФ, рекомендуется провести ультразвуковое исследование функции почек и черепа новорожденного.

Необходимо провести тщательное обследование на наличие артериальной гипотензии у грудных детей, матери которых принимают ингибиторы АФП.

Данные о применен лизиноприла в течение периода лактации отсутствуют. При необходимости назначения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Особые указания

Значительное снижение АД, сопровождающееся клиническими симптомами, может возникать у пациентов с гиповолемией и/или уменьшением объема межклеточной жидкости, возникающих в результате лечения мочегонными средствами, ограничения потребления соли с пищей и других форм потери жидкости (повышенное потоотделение, длительная рвота, диарея, диализ), а также в случае сердечной недостаточности.

При возникновении артериальной гипотензии следует придать пациенту горизонтальное положение, в качестве обязательных мер рекомендовано в/в вливание жидкости (физиологического раствора). Преходящая артериальная гипотензия, как правило, не является противопоказанием для дальнейшего лечения; тем не менее, может возникнуть необходимость во временном прекращении или снижение дозы.

По возможности, следует устранить гиповолемию и/или уменьшение объема межклеточной жидкости до начала лечения лизиноприлом и тщательно проконтролировать влияние препарата в начальной дозе на АД. В случае нарушения мозгового кровообращения или ИБС резкое начальное падение АД может быть причиной инсульта или инфаркта миокарда.

В случае развития острого инфаркта миокарда противопоказано назначать Диротон^®, если лечение сосудорасширяющими препаратами может ухудшить состояние гемодинамики (например, если систолическое АД составляет 100 мм рт.ст. или ниже) или в случае кардиогенного шока. Если систолическое АД составляет 120 мм рт.ст. или ниже, то препарат в низкой дозе (2.5 мг/сут) следует применять в течение первых 3 суток после инфаркта миокарда. При артериальной гипотензии поддерживающие дозы следует снизить до 5 мг или временно до 2.5 мг. При устойчивой артериальной гипотензии (систолическое АД ниже 90 мм рт. ст. в течение более 1 ч), следует приостановить лечение Диротоном.

Как и другие сосудорасширяющие средства, ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью при стенозе аорты, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии.

При стенозе почечной артерии (в частности, в случае двустороннего стеноза или стеноза артерии единственной почки), как и при гиповолемии и/или уменьшении объема межклеточной жидкости, либо недостаточном кровообращении, артериальная гипотензия, развившаяся при приеме лизиноприла, может вызвать или усугубить нарушение функции почек, что также может привести к развитию острой почечной недостаточности, которая, как правило, обратима после отмены препарата. Незначительное или кратковременное повышение азота мочевины и уровня креатинина в сыворотке также может произойти в случае, не связанном с сосудистыми заболеваниями почек, в частности при одновременном приеме диуретиков. Необходимо проявлять особую осторожность и постоянно контролировать функцию почек у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин).

Не следует начинать лечение Диротоном при остром инфаркте миокарда у пациентов с риском развития нарушения функции почек, что наблюдается, если уровень креатинина в сыворотке более 177 мкмоль/л и/или альбуминурия более 500 мг/24 ч. В случае развившегося во время лечения нарушения функции почек (уровень креатинина в сыворотке выше 265 мкмоль/л или вдвое выше по сравнению с первоначальным уровнем), лечащий врач должен рассмотреть возможность прерывания лечения.

В редких случаях сообщается об ангионевротическом отеке лица, конечностей, губ, языка, глотки и/или гортани у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, включая лизиноприл. Отек может развиваться в ходе лечения у 0.1-1% пациентов. В этом случае следует незамедлительно прервать лечение, пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного исчезновения симптомов.

Даже при полном быстром исчезновении отека с лица и губ, для облегчения симптомов можно назначать антигистаминные средства.

Ангионевротический отек гортани может привести к летальному исходу. Поражение языка, голосовой щели или гортани может вызвать обструкцию дыхательных путей, поэтому следует немедленно начать соответствующее лечение: 0.3-0.5 мл раствора эпинефрина 0.1% (0.3-0.5 мг эпинефрина) п/к или 0.1 мл медленно в/в, применение ГКС, антигистаминных средств.

Во время полостной операции или общей анестезии с применением препаратов, провоцирующих развитие артериальной гипотензии, лизиноприл блокирует образование ангиотензина II на фоне компенсаторного выделения ренина.

Артериальная гипотензия, развивающаяся в результате действия данного механизма, может быть устранена посредством восполнения ОЦК.

Сообщается об анафилактоидных реакциях у пациентов, находящихся на гемодиализе с использованием полиакрилонитриловых мембран с высокой интенсивность потока (например, AN69) и одновременно получающих ингибитор АПФ. Следует избегать данного сочетания, а также обратить внимание на использование другого вида диализной мембраны или другого класса антигипертензивных средств.

Анафилактоидные реакции, представляющие угрозу для жизни (такие как глубокая артериальная гипотензия, нарушения дыхания, рвота, аллергические кожные реакции) могут развиваться у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, во время афереза ЛПНП с применением декстрана сульфата. По этой причине во время афереза ЛПНП ингибиторы АПФ, которые получает пациент для лечения артериальной гипертензии или сердечной недостаточности, следует временно заменить другими препаратами.

При десенсибилизации, вызванной ядом насекомых, возможны анафилактоидные реакции у некоторых пациентов, получающих ингибиторы АПФ. Таких опасных для жизни реакций можно избежать, если заранее отменить прием ингибиторов АПФ.

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ для лечения артериальной гипертензии, возможно развитие нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. Данные нарушения в редких случаях наблюдались у пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других осложнений. Нейтропения и агранулоцитоз исчезали после прекращения лечения ингибиторами АПФ.

Диротон^® следует применять с особой осторожностью у пациентов с нарушением функции почек, в частности при заболеваниях, поражающих сосудистую систему обоих почек и соединительные ткани (например, системная красная волчанка или склеродермия), а также во время сопутствующей иммуносупрессивной терапии (например, кортикостероидами, цитотоксическими средствами, антиметаболитами). Ингибиторы АПФ у таких пациентов может сопровождаться развитием особо острых инфекций, которые в некоторых случаях не реагируют на интенсивное лечение антибиотиками.

У таких пациентов следует периодически проверять уровень лейкоцитов в крови во время лечения Диротоном, а также следует предупредить пациента о необходимости сообщать о возникновении любых инфекций.

Ингибиторы АПФ являются причиной развития ангионевротического отека чаще у темнокожих пациентов, чем у светлокожих. Как и в случае с другими ингибиторами АПФ, эффективность Диротона повышается у темнокожих пациентов, вследствие наличия среди них большего количества пациентов, страдающих артериальной гипертензией с низким содержанием ренина, по сравнению со светлокожими.

В очень редких случаях ингибиторы АПФ ускоряют развитие холестатической желтухи или гепатита, что может привести к быстрому развитию некроза и иногда смерти. Причина данного явления не известна. Если у пациентов, получающих Диротон^®, развивается желтуха или выраженное повышение активности печеночных ферментов, следует отменить лизиноприл и продолжить лечение альтернативными препаратами.

Лечение лизиноприлом может сопровождаться развитием гиперкалиемии, в частности при почечной недостаточности и/или сердечной недостаточности. Восполнение калия или лечение с применением калийсберегающих мочегонных средств, как правило, не рекомендуется, т.к. оно может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке. Если одновременный прием вышеуказанных препаратов является обязательным, рекомендован частый контроль уровня калия в сыворотке.

У пациентов пожилого возраста одинаковые дозы препарата могут сопровождаться повышением его концентрации в плазме, поэтому дозу следует определять с особой осторожностью и с учетом состояния функции почек пациента. Несмотря на это, между молодыми и пожилыми пациентами не было выявлено существенных различий в антигипертензивном эффекте лизиноприла.

Сообщается о возникновении кашля в период лечения ингибиторами АПФ. Кашель, как правило, сухой, без мокроты, и прекращался после отмены препарата.

У больных сахарным диабетом необходим более тщательный контроль уровня глюкозы в первый месяц лечения ингибиторами АПФ дополнительно к предшествующему лечению инсулином или пероральными гипогликемическими препаратами.

Не рекомендуется одновременное применение препаратов лития и лизиноприла.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Диротон^® может влиять на способность к управлению автомобилем и потенциально опасной деятельности (в частности, в начале лечения). Поэтому дозу и частоту приема следует определять индивидуально, чтобы отсутствовало негативное влияние препарата на способность к управлению транспортными средствами и работе с потенциально опасными механизмами.

Доклинические данные по безопасности

Имеются данные доклинических исследований не особого риска для людей на основании общепринятых исследований по безопасности, токсичности повторной дозы, генотоксичности, потенциальной канцерогенности, репродуктивной токсичности. Ингибиторы АПФ, как класс, оказывают отрицательное воздействие на развитие плода на поздней стадии, вызывающее смерть зародыша и врожденные аномалии, в частности, затрагивающие череп. Сообщается о фетотоксичности, задержке внутриутробного развития и открытом артериальном протоке. Предполагается, что пороки развития частично вызваны влиянием ингибиторов АПФ на ренин-ангиотензиновую систему плода и частично вследствие ишемии, развившейся вследствие гипотензии матери и уменьшения притока крови к плаценте