Фармакологическое действие
Эксфорж содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля АД у пациентов с артериальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан к классу антагонистов ангиотензина II. Комбинация этих компонентов имеет аддитивный антигипертензивный эффект, снижая АД в большей степени, чем каждый из них в отдельности.
Амлодипин
Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что обусловливает уменьшение периферического сосудистого сопротивления и приводит к снижению АД. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается по дигидропиридиновым и негидропиридиновым местам связи.
Сократительные процессы в сердечной мышце и гладких мышц сосудов зависят от прохождения внеклеточного кальция в клетки через специфические ионные каналы.
После введения терапевтических доз пациентам с эссенциальной гипертензией амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению артериального давления в положениях лежа и стоя. Такое снижение АД не сопровождается существенным изменением скорости сердечных сокращений или уровней катехоламинов в плазме при продолжительном дозировании.
Эффект коррелирует с концентрациями в плазме у молодых и немолодых пациентов.
Амлодипин не изменяет функцию синусно-предсердного узла или предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или человека. В клинических исследованиях, в которых амлодипин применяли в комбинации с бета-блокаторами у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией, изменений показателей ЭКГ не было отмечено.
Наблюдались положительные клинические эффекты амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ИБС, которая была подтверждена ангиографически.
Валсартан
Валсартан - активный и специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа AT1, которые ответственны за эффекты ангиотензина II. Увеличение плазменной концентрации свободного ангиотензина II вследствие блокады AT1-рецепторов под влиянием валсартана может стимулировать незаблокированные АТ2-рецепторы, которые противодействуют эффектам стимуляции AT1-рецепторов. Валсартан не имеет сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении AT1-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT1 примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ2.
Валсартан не ингибирует АПФ, также известный как кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и вызывает разрушение брадикинина. Не наблюдается никаких побочных эффектов, обусловленных брадикинином.
В клинических исследованиях, где валсартан сравнивался с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно меньшей (p < 0.05) у пациентов, которые лечились валсартаном, чем у пациентов, которые принимали ингибитор АПФ (2.6% по сравнению с 7.9% соответственно). У пациентов, которые раньше лечились ингибитором АПФ, развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19.5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком - в 19% случаев, в то время как в группе больных, которые получали лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68.5% случаев (p < 0.05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.
При лечении валсартаном больных с артериальной гипертензией отмечается снижение АД, не сопровождающееся изменением ЧСС.
Антигипертензивный эффект проявляется в течение 2 ч у большинства больных после разового приема препарата. Максимальное снижение АД развивается через 4-6 ч. Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 ч после разового приема препарата. При условии регулярного применения препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается на протяжении 2-4 недель и удерживается на достигнутом уровне в ходе продолжительной терапии. Внезапная отмена валсартана не приводит к возобновлению гипертензии или к другим побочным клиническим явлениям.
Установлено, что применение валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II-IV функционального класса по классификации NYHA) приводит к значительному уменьшению числа госпитализаций. Этот эффект максимально выражен у больных, не получающих ингибиторы АПФ или бета-адреноблокаторы. Также установлено, что валсартан снижал сердечно-сосудистую смертность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда.
Амлодипин/валсартан
Более 1400 пациентов с гипертензией применяли Эксфорж 1 раз/сут в двух плацебо-контролируемых исследованиях. Антигипертензивный эффект после однократного приема препарата в разовой дозе длился приблизительно 24 ч.
Эксфорж (амлодипина бесилат/валсартан) изучался в двух плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с гипертензией и диастолическим давлением > 95 мм рт.ст. и < 110 мм рт.ст. В первой стадии исследования (начальное артериальное давление 153/99 мм рт.ст.) Эксфорж в дозах 5/80 мг, 5/160 мг и 5/320 мг снижал артериальное давление на 20-23/14-16 мм рт.ст. в сравнении с 7/7 мм рт.ст. для плацебо.
Во второй стадии исследования (начальное АД 157/99 мм рт.ст.) Эксфорж в дозах 10/160 мг и 10/320 мг снижал АД на 28/18-19 мм рт.ст, в сравнении с 13/9 мм рт.ст. для плацебо.
В мультицентровом, рандомизированном, двойном слепом, активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация АД (до установления диастолического давления < 90 мм рт.ст. в конце испытания) у 75%пациентов, которые принимали 10 мг/160 мг амлодипина/валсартана, у 62% пациентов, которые принимали 5 мг/160 мг амлодипина/валсартана, в сравнении с 53% пациентов, которые принимали 160 мг валсартана. Добавление 10 мг и 5 мг амлодипина обеспечивало дополнительное снижение систолического/диастолического давления на 6/4.8 мм рт.ст. и 3.9/2.9 мм рт.ст. соответственно в сравнении с пациентами, которые принимали только 160 мг валсартана.
В мультицентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация АД (до установления диастолического давления < 90 мм рт.ст. в конце испытания) у 78% пациентов, которые принимали 10 мг/160 мг амлодипина/валсартана, в сравнении с 67% пациентов, которые продолжали принимать только 10 мг амлодипина. Добавление 160 мг валсартана обусловливало дополнительное снижение систолического/диастолического давления на 2.9/2.1 мм рт.ст. по сравнению с пациентами, которые применяли только 10 мг амлодипина.
Эксфорж изучался в активно контролируемом исследовании у 130 пациентов, больных эссенциальной гипертензией, с диастолическим давлением ≥ 110 мм рт.ст. и < 120 мм рт.ст.
В этом исследовании (начальное АД 171/113 мм рт.ст. схема дозирования Эксфоржа от 5 мг/160 мг до 10 мг/160 мг снижала постоянное АД на 36/29 мм рт.ст. в сравнении с 32/28 мм рт.ст. при применении схемы дозирования лизиноприла/гидрохлортиазида 10 мг/12.5 мг до 20 мг/12.5 мг.
В двух долгосрочных исследованиях было доказано, что эффект Эксфоржа сохранялся более 1 года. Внезапная отмена препарата не приводила к быстрому повышению АД.
У пациентов, у которых АД адекватно контролируется амлодипином, при неприемлемых отеках комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль АД при уменьшении отеков.
Показания к применению
— артериальная гипертензия у пациентов, у которых уровень АД не контролируется монопрепаратом.
Лекарственное взаимодействие
Взаимодействия, имеющие отношение к амлодипину
Симвастатин
Одновременная продолжительная терапия 10 мг амлодипина с 80 мг симвастатина приводит к увеличению концентрации симвастатина на 77% в сравнении с приемом одного симвастатина. Рекомендуется ограничить дозу симвастатина до 20 мг/сут у пациентов, находящихся на лечении амлодипином.
Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме с ингибиторами CYP3A4
Одновременное назначение дилтиазема в дозе 180 мг/сут с 5 мг амлодипина у больных пожилого возраста с гипертензией приводит к увеличению эффекта амлодипина в 1.6 раз.
Однако, более мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кетаконазол, итраконазол, ритонавир) могут увеличивать концентрацию амлодипина в плазме в большей степени, чем дилтиазем.
Индукторы CYP3A4 (противосудорожные препараты (в т.ч. карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицин, зверобой продырявленный)
Необходим клинический мониторинг с возможной коррекцией дозы амлодипина в ходе совместного применения с индуктором и после прекращения его применения.
Другие лекарственные средства
При монотерапии амлодипином не установлено клинически значимое лекарственное взаимодействие со следующими препаратами: тиазидные диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, нитраты продолжительного действия, нитроглицерин для сублингвального применения, дигоксин, варфарин, аторвастатин, силденафил, антациды (алюминия гидроксида гель, магния гидроксид, симетикон), циметидин, антибиотики, пероральные гипогликемические средства, НВПС.
Взаимодействия, имеющие отношение к валсартану
Одновременный прием не рекомендован
Препараты лития
В ходе одновременного приема препаратов лития и ингибиторов АПФ были отмечены обратимые повышения концентрации лития в сыворотке крови и токсичности. Несмотря на отсутствие опыта совместного применения препаратов лития и валсартана, данная комбинация не рекомендуется. Если комбинация окажется необходимой, рекомендуется тщательный мониторинг концентрации лития в сыворотке крови.
Калийсберегающие диуретики, калиевые добавки, заменители соли, содержащие калий и другие вещества, которые могут повышать уровень калия
При одновременном назначении с лекарственными средствами, которые могут повышать уровень калия, рекомендован мониторинг концентрации калия в плазме.
Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме с НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту (> 3 г/сут) и неселективные НПВП
Одновременное назначение антагонистов ангиотензина II и НПВП может привести к уменьшению антигипертензивного эффекта. Кроме того, одновременный прием антагонистов ангиотензина II и НПВП может привести к повышенному риску ухудшения функции почек и увеличению в сыворотке крови калия. Рекомендуется контроль функции почек в начале лечения, а также адекватная гидратация пациента.
Транспортеры
Одновременный прием ингибиторов переноса (рифампин, циклоспорин) или эффлюксных транспортеров (ритонавир) может усиливать действие валсартана.
Другие лекарственные средства
При монотерапии валсартаном не установлено клинически значимое лекарственное взаимодействие со следующими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.
Взаимодействие, имеющее отношение к комбинации амплодипина и валсартана
Исследования совместного использования Эксфорж и других лекарственных средств не проводились.
Необходимо учитывать при совместном приеме с другими антигипертензивными средствами
Часто используемые антигипертензивные препараты (например, альфа-адреноблокаторы, диуретики) и другие лекарственные средства, которые могут привести к нежелательному гипотензивному эффекту (например, трициклические антидепрессанты, альфа-адреноблокаторы для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы) могут увеличивать антигипертензивный эффект комбинации.
Режим дозирования
Пациенты, у которых АД неадекватно регулируется приемом монопрепаратов амлодипина или валсартана, могут быть переведены на комбинированную терапию препаратом Эксфорж.
Рекомендованная доза - 1 таб./сут. Препарат следует принимать внутрь, запивая водой.
Пациентов, принимающих валсартан и амлодипин отдельно, можно перевести на Эксфорж, который содержит те же дозы компонентов.
Максимальная суточная доза - 1 таб. Эксфорж 5 мг/80 мг, или 1 таб. Эксфорж 5 мг/160 мг, или 1 таб. Эксфорж 10 мг/160 мг (10 мг по содержанию амлодипина, 320 мг по содержанию валсартана).
Пациенты с почечной недостаточностью
Для пациентов со слабыми и умеренными нарушениями функции почек нет необходимости в коррекции дозы Эксфоржа. Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек рекомендуется мониторинг уровня креатинина и калия.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Особая осторожность необходима при применении Эксфоржа у пациентов с нарушением функции печени или обструктивными нарушениями желчного пузыря. Максимальная рекомендуемая доза для пациентов со слабыми нарушениями функции печени без холестаза составляет 80 мг валсартана.
Пожилые пациенты (от 65 лет и старше)
Для пожилых пациентов рекомендованы обычные дозы. Следует соблюдать осторожность при повышении дозы у пожилых пациентов.
Дети и подростки
Эксфорж не рекомендуется назначать пациентам в возрасте до 18 лет, в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности применения лекарственного средства этой группой пациентов.
Показания при беременности
Учитывая механизм действия антагонистов ангиотензина II, не исключается риск для плода.
Сообщалось о том, что применение ингибиторов АПФ беременными женщинами во II и III триместрах может обусловить поражение и гибель плода. Кроме того, на основании имеющихся ретроспективных данных, применение ингибиторов АПФ в III триместре связывают с потенциальным риском развития врожденных дефектов плода. Сообщалось о спонтанных выкидышах, маловодии и нарушениях функции почек у новорожденных, если беременная женщина непреднамеренно принимала валсартан.
Как и любой препарат, который прямо влияет на РААС, Эксфорж не применяют при беременности или у женщин, планирующих беременность.
Врач, назначающий любой препарат, действующий на РААС, должен предупреждать женщину, планирующую беременность, о потенциальном риске для будущего ребенка при приеме данного препарата. Если в процессе терапии установлена беременность, прием Эксфоржа необходимо немедленно прекратить.
Не известно, проникает ли валсартан и/или амлодипин в грудное молоко, поэтому не рекомендуется применять препарат в период кормления грудью. В случае, если терапия препаратом необходима для матери, кормление грудью следует прекратить.
Особые указания
Пациенты с дефицитом в организме натрия и/или ОЦК
У пациентов с неосложненной артериальной гипертензией наблюдалась чрезмерная гипотензия. У пациентов с активированной ренин-ангиотензиновой системой (с пониженным содержанием натрия и/или ОЦК, и получающих высокие дозы диуретиков), которые принимают блокаторы рецепторов ангиотензина II, может возникать симптоматическая гипотензия. Рекомендована коррекция этого состояния перед применением Эксфоржа или тщательное медицинское наблюдение в начале терапии. При возникновении гипотензии при применении Эксфоржа пациента следует положить на спину и, если необходимо, провести в/в инфузию физиологического раствора. Лечение продолжать до стабилизации АД.
Гиперкалиемия
Следует с осторожностью проводить одновременное лечение добавками калия, калийсберегающими диуретиками, солевыми заменителями, которые содержат калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.).
Отмена бета-адреноблокаторов
При необходимости отмены бета-адреноблокаторов перед началом терапии Эксфоржем дозу бета-адреноблокаторов следует уменьшать постепенно. Поскольку амлодипин не является бета-адреноблокатором, применение препарата Эксфорж не предотвращает развития синдрома отмены, возникающего при резком прекращении лечения бета-адреноблокаторами.
Стеноз почечной артерии
Следует с осторожностью применять Эксфорж для лечения гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии, стенозом артерии единственной почки, поскольку у них может увеличиваться содержание мочевины и креатинина в сыворотке крови.
Трансплантация почки
Опыт безопасного применения Эксфоржа у пациентов с недавно перенесенной трансплантацией почки отсутствует.
Нарушение функции печени
Валсартан выводится, главным образом, в неизмененном состоянии с желчью, тогда как амлодипин интенсивно метаболизируется в печени. Особая осторожность необходима при применении Эксфоржа у пациентов с нарушением функции печени или обструктивными нарушениями желчного пузыря.
Нарушение функции почек
Для пациентов со слабыми и умеренными нарушениями функции почек нет необходимости в коррекции дозы Эксфоржа. Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 10 мл/мин) данные относительно применения препарата отсутствуют, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность.
Ангионевротический отек
Сообщалось о случаях ангионевротического отека, в т.ч. отека гортани и голосовой щели, что приводит к обструкции дыхательных путей и/или отеку лица, губ, глотки и/или языка у пациентов, получавших валсартан; у некоторых из этих пациентов ранее развивался отек Квинке при приеме других лекарственных препаратов, в т.ч. ингибиторов АПФ. Следует немедленно прекратить прием Эксфоржа пациентам, у которых развивается ангионевротичекий отек, и препарат не должен назначаться снова.
Первичный гиперальдостеронизм
Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом не следует назначать антагонист ангиотензина II валсартан, так как их РААС подвергнута влиянию основного заболевания.
Сердечная недостаточность/постинфарктное состояние
Как правило, блокаторы кальциевых каналов должны использоваться с осторожностью у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью.
Следствием ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы могут стать нарушения функции почек у восприимчивых людей. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, почечная функция которых может зависеть от активности РААС, лечение ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II было связано с олигурией и/или прогрессивной азотемией и (редко) с острой почечной недостаточностью и/или смертью. Оценка пациентов с сердечной недостаточностью или в постинфарктном состоянии всегда должна включать анализ почечной функции.
Пациенты с острым инфарктом миокарда
После начала лечения амлодипином или увеличения его дозировки может ухудшиться течение стенокардии или инфаркта миокарда, особенно у пациентов с тяжелой обструктивной болезнью коронарной артерии.
Пациенты со стенозом аорты и митрального клапана, обструктивной гипертрофической кардиомиопатией
Также как и при применении других вазодилататоров, следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам с митральным или аортальным стенозом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.
С осторожностью следует применять препарат при нестабильной стенокардии.
Использование в педиатрии
Исследование лечения этим препаратом детей в возрасте до 18 лет не проводилось. Поэтому до получения более полного объема информации Эксфорж не рекомендуется применять для лечения детей.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследования относительно влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с потенциально опасными механизмами не проводились. Однако пациенты, у которых возникает головокружение или ощущение слабости после приема препарата, должны воздерживаться от управления автотранспортом и работы с потенциально опасными механизмами.