Фармакологическое действие
Противоопухолевый препарат, относящийся к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1.2-диаминоциклогексаном (DACH). Оксалиплатин является единственным энантиомером, цис-[оксалато(транс-1-1-1,2- DАСН)-платиной].
Оксалиплатин проявляет широкий спектр цитотоксического действия в различных моделях опухолей, включая колоректальный рак человека. Также проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину
В комбинации с 5-фторурацилом наблюдалось синергическое цитотоксическое действие in vitro и in vivo.
Механизм действия обусловлен взаимодействием биотрансформированных, гидратированных производных оксалиплатина с ДНК путем образования меж- и внутриспиральных мостиков и подавлением синтеза ДНК, что приводит к цитотоксичности и противоопухолевому эффекту.
В рамках трех клинических исследований была продемонстрирована эффективность оксалиплатина (85 мг/м2 каждые 2 недели) в комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой у больных с метастазирующим колоректалъным раком.
— в рамках исследования EFC2962 было проведено сравнительное исследование терапии первого выбора, в котором пациенты были рандомизированы на две терапевтические группы (только 5-фторурацил/фолиновая кислота и комбинация 5-фторурацил/фолиновая кислота/оксалиплатин);
— в рамках исследования EFC45S4 было проведено сравнительное исследование с участием больных, ранее получавших противоопухолевое лечение комбинацией иринотекана и 5-фторурацила/фолиновой кислоты и невосприимчивых к нему, в котором они были рандомизированы на три терапевтические группы (только 5-фторурацил/фолиновая кислота, только оксалоплатин и комбинация 5-фторурацил/фолиновая кислота/оксалиплатин);
— в рамках исследования EFC2964 было проведено исследование без контрольной группы с участием больных, ранее получавших противоопухолевое лечение только 5-фторурацилом/фолиновой кислотой и невосприимчивых к нему, в котором они получали лечение комбинацией 5-фторурацил/фолиновая кислота/оксалиплатин.
Два рандомизированных исследования (EFC2962 - с участием больных, получавших терапию первого выбора, EFC4584 - с участием больных, ранее леченных противоопухолевыми препаратами) продемонстрировали достоверно более высокую степень ответа на терапию и более длинный период выживания без прогрессирования заболевания/время до начала прогрессирования заболевания при сравнении с результатами лечения только 5-фторурацилом/фолиновой кислотой.
У больных, ранее получавших противоопухолевые препараты, обоснование применения препарата Элоксатин заключается в более лучшем ответе на терапию и положительной динамике во времени до начала прогрессирования заболевания, диагностируемого радиологически, при лечении комбинацией оксалиплатин/5-фторурацил/фолиновая кислота по сравнению с этими показателями в ходе курса лечения только 5-фторурацилом/фолиновой кислотой.
У изначально симптоматических больных наблюдалась достоверная положительная динамика в симптомах, вызванных заболеванием, в более высокой степени в ходе лечения комбинацией оксалиплатин/5-фторурацил/фолиновая кислота по сравнению с этими показателями в ходе курса лечения только 5-фторурацилом/фолиновой кислотой (32.6% по сравнению с 11.9%). У больных, ранее не получавших противоопухолевые препараты, не было достоверного различия между двумя терапевтическими группами относительно качества жизни.
Однако количество баллов по оценочной шкале качества жизни, в основном, были выше в контрольной группе по показателям общего состояния здоровья и болей, а в группе оксалиплатина - ниже по показателям тошноты/рвоты.
Показания к применению
— лечение метастазирующего колоректального рака в комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой.
Лекарственное взаимодействие
У пациентов, получавших оксалиплатин в однократной дозе 85 мг/м2 непосредственно перед применением 5-фторурацила, не наблюдали изменений биодоступности 5-фторурацила.
In vitro не отмечено изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы крови при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом, вальпроатом натрия.
Фармацевтическое взаимодействие
Не смешивать с лекарственными средствами, имеющими щелочную реакцию, или с щелочными растворами (особенно с 5-фторурацилом, основными растворами, трометамолом и препаратами, содержащими фолиновую кислоту и трометамол в качестве вспомогательного вещества). Оксалиплатин можно применять одновременно с фолиновой кислотой с помощью Y-образной системы вливания, с развилкой непосредственно перед местом введения, т.к. препараты нельзя смешивать в одном флаконе.
Не смешивать с другими растворами, содержащими хлориды (в т.ч. растворы натрия хлорида).
Не допускается смешивание и применение одновременно с другими препаратами в одной и той же инфузионной системе.
Не допускается использование оборудования для в/в вливания, содержащего алюминий
Режим дозирования
Элоксатин назначают только взрослым в виде в/в инфузий. Применение препарата не требует гипергидрации.
При лечении колоректального рака препарат вводят в дозе из расчета 85 мг/м2 1 раз в 2 недели. Доза устанавливается в соответствии с переносимостью препарата.
При применении в составе комбинированной терапии Элоксатин всегда вводят до 5-фторурацила.
Для приготовления инфузионного раствора растворенный Элоксатин разбавляют в 250-500 мл 5% раствора декстрозы для получения концентрации не менее 0.2 мг/мл.
Обычно оксалиплатин применяют в комбинации с 5-фторурацилом в непрерывной инфузий.
Для повторяемого каждые 2 недели лечения применяли режим дозирования, состоящий из ударной дозы 5-фторурацила и непрерывной инфузии.
Данных по применению препарата у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени нет. У больных почечной недостаточностью средней степени тяжести лечение следует начинать с рекомендованной дозы. При почечной недостаточности легкой степени коррекция дозы оксалиплатина не требуется.
У пациентов со слабо или умеренно выраженными нарушениями функции печени не наблюдалось усиления токсического действия оксалиплатина. В ходе клинических испытаний препарата у этой категории пациентов не проводили изменения дозы. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени безопасность применения Элоксатина не изучена.
У пациентов старше 65 лет не наблюдалось усиления токсичности оксалиплатина при его применении как в виде монотерапии, так и в комбинации с 5-фторурацилом. Коррекции режима дозирования у этой категории пациентов не требуется
Правила приготовления и введения раствора
Для растворения или разбавления препарата следует применять только рекомендованные растворы.
Для растворения препарата применяются следующие растворители: вода для инъекций или 5% раствор декстрозы (глюкозы).
Для флакона 50 мг: 10 мл растворителя добавляют во флакон для получения раствора оксалиплатина с концентрацией 5 мг/мл.
Для флакона 100 мг: 20 мл растворителя добавляют во флакон для получения раствора оксалиплатина с концентрацией 5 мг/мл.
После растворения раствор должен быть немедленно разбавлен.
Перед разведением проводят визуальный контроль, использованию подлежит только прозрачный раствор, без признаков осадка. Неиспользованный раствор следует уничтожить.
Для приготовления раствора для инфузий отбирают необходимое количество (в соответствии с дозой) растворенного препарата из флакона и разбавляют 5% раствором декстрозы до объема 250-500 мл для получения концентрации, превышающей 200 мкг/мл. Перед введением также проводят визуальный контроль, использованию подлежит только прозрачный раствор, без признаков осадка.
Сразу после приготовления полученный раствор вводят путем в/в инфузии в периферическую или центральную вену путем вливания в течение 2-6 ч. В случае транссудации введение оксалиплатина следует немедленно прекратить.
Неиспользованный раствор следует уничтожить.
Не использовать раствор натрия хлорида для растворения или разбавления препарата.
Раствор нельзя применять неразбавленным.
После введения Элоксатина систему следует промыть.
Показания при беременности
В настоящее время нет доступной информации о безопасности применения оксалиплатина у беременных женщин. На основании доклинических данных, оксалиплатин, вероятно, летален и/или тератогенен для человеческого плода в рекомендованной терапевтической дозе, и, следовательно, его применение при беременности не рекомендуется. Возможность применения может обсуждаться только после особого информирования больной о риске для плода и с ее согласия.
Неизвестно, выделяется ли оксалиплатина с грудным молоком. Кормление грудью противопоказано во время лечения оксалиплатином.
Беременные женщины, относящиеся к медицинскому персоналу, должны быть предупреждены и освобождены от работы с цитотоксическими препаратами.
Особые указания
Элоксатин следует применять только в стационаре в специализированных отделениях онкологии и под наблюдением квалифицированного клинического онколога.
С осторожностью следует назначать Элоксатин пациентам с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе. В случае развития анафилактических реакций инфузию препарата следует немедленно прервать и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Повторное применение Элоксатина противопоказано.
В случае транссудации препарата вливание следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение.
Оксалиплатин не оказывает нефротоксического действия. Однако в связи с ограниченностью клинических данных по безопасности и переносимости препарата при умеренных нарушениях функции почек перед применением препарата у этой категории пациентов следует взвесить ожидаемую пользу и риск терапии. При необходимости применения препарата у таких больных следует проводить коррекцию дозы в зависимости от проявлений токсичности препарата и строго контролировать функцию почек.
Следует учитывать, что перед началом каждого введения и в ходе лечения следует проводить неврологическое обследование. Больным, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2-часового вливания развивается острая гортанно-глоточная парестезия, следующее введение препарата следует проводить в течение 6 ч. При необходимости показана коррекция режима дозирования. Если симптомы продолжаются более 7 дней и сохраняется болезненность, следующая доза Элоксатина должна быть снижена с 85 мг/м2 до 65 мг/м2. Если парестезия без функциональных нарушений сохраняется до следующего курса лечения, последующая доза Элоксатина должна быть снижена с 85 мг/м2 до 65 мг/м2. Если парестезия с функциональными нарушениями сохраняется до следующего курса Элоксатин следует отменить. Если данные симптомы уменьшаются после отмены препарата, можно рассматривать вопрос о возобновлении лечения.
При развитии тошноты и рвоты рекомендуется применение антиэметиков с профилактической и/или лечебной целью. Тяжелая диарея и рвота может привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, закупорке кишечника, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и нарушению функции почек, особенно при комбинировании оксалиплатина с 5-фторурацилом.
В случае развития гематологических нарушений (число нейтрофилов менее 1500/мкл или число тромбоцитов менее 50 000/мкл) следующий курс лечения назначают только после восстановления гематологической картины.
Если наблюдается мукозит/стоматит, сопровождающийся или не сопровождающийся нейтропенией, то следует отсрочить назначение следующего курса до возвращения нейтропении, по крайней мере, до 1-й степени и/или увеличения числа нейтрофилов до значений, превышающих 1500/мкл.
Пациентов следует предупредить о возможности развития диреи/рвоты, мукозита/стоматита, а также нейтропении после применения оксалиплатина и 5-фторурацила и необходимости своевременного обращения к врачу для проведения соответствующей терапии.
При комбинации оксалиплатина с 5-фторурацилом (с фолиновой кислотой или без нее) ввиду токсичности 5-фторурацила рекомендуется коррекция дозы препарата.
При диарее 4-й степени (ВОЗ), нейтропении 3-4 степени (число нейтрофилов менее 1000/мкл), тромбоцитопении 3-4-й степени (число тромбоцитов менее 50 000/мкл), доза Элоксатина должна быть снижена с 85 мг/м2 до 65 мг/м2 в дополнение к обычному снижению дозы 5-фторурацила.
При появлении непродуктивного кашля, диспноэ, хрипов или видимых на рентгенограмме легочных инфильтратов следует приостановить лечение оксалиплатином и провести обследование для исключения интерстициального пневмонита.
Контроль лабораторных показателей
Исследование периферической крови следует проводить до начала лечения и перед каждым последующим курсом.
Использование в педиатрии
Элоксатин не применяют у детей.
Данные экспериментальных исследований
Показано, что оксалиплатин оказывает мутагенное и кластогенное действие.
Токсичность в отношении органов-мишеней у животных, за исключением кардиотоксичности, была аналогична той, которая наблюдалась при изучении других соединений платины и цитотоксических препаратов, взаимодействующих с ДНК. Кардиотоксичность наблюдалась только у собак, что является специфичным для данных животных. При этом дозы, летальные для собак (150 мг/м2), хорошо переносятся человеком.
Полагают, что оксалиплатин обладает канцерогенными свойствами, однако эксперименты по изучению канцерогенности препарата не проводились.
Меры предосторожности
Приготовление растворов для инъекций цитотоксических веществ должен проводить специализированный персонал, подготовленный с учетом информации о цитотоксических препаратах, в условиях, обеспечивающих защиту окружающей среды и особенно защиту здоровья работающего с ними персонала. Для приготовления препарата должно быть выделено отдельное помещение, в котором запрещается курить, пить или есть.
Медицинский персонал должен использовать защитную одежду, включая халаты с длинными рукавами, защитные маски, шапочки, защитные очки, стерильные одноразовые перчатки, стерильные простыни для защиты рабочего стола, контейнеры и мешки для сбора отходов.
С экскрементами и рвотными массами больных следует обращаться с осторожностью.
Все разбитые контейнеры должны считаться загрязненными отходами, с ними следует обращаться с осторожностью. Уничтожение загрязненных отходов производится сжиганием в твердых контейнерах, снабженных соответствующими этикетками.
При попадании Элоксатина или его раствора или раствора для инфузии на кожу, слизистые оболочки следует немедленно и тщательно смыть его водой.
Фолиновую кислоту следует разбавлять изотоническими растворами для вливаний, такими как 5% раствор декстрозы, но не физиологическим раствором или щелочными растворами.
В отношении всех предметов, которые использовались для растворения, разбавления и введения оксалиплатина, следует соблюдать стандартные больничные приемы по уничтожению цитотоксических веществ, в соответствии с требованиями действующего законодательства в отношении удаления токсических отходов.