Фармакологическое действие
Противоопухолевый препарат. Ингибитор ароматазы.
В тех случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от присутствия эстрогенов, устранение опосредованных ими стимулирующих воздействий является предпосылкой для подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол. Поэтому с помощью специфического ингибирования фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани. Летрозол ингибирует ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома Р450, что в итоге снижает биосинтез эстрогенов во всех тканях. У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, составляющая 0.1, 0.5 и 2.5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75-78% и на 78% соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 ч.
У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0.1 до 5 мг приводит к снижению уровней эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного уровня. При использовании препарата в дозе 0.5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже порога чувствительности используемого метода определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась на протяжении терапии у всех пациенток.
Летрозол - высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не обнаружено. У пациенток в постменопаузе, которым проводилось лечение летрозолом в суточной дозе 0.1-5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина выявлено не было. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 недель лечения летрозолом в суточной дозе 0.1, 0.25, 0.5, 1, 2.5 и 5 мг не выявило сколько-нибудь заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости в добавлении ГКС и минералокортикоидов.
У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозе 0.1, 0.5 и 2.5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0.1 до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций ЛГ и ФСГ в плазме крови, а также не было отмечено изменений функции щитовидной железы, которую оценивали по уровням ТТГ, Т4 и Т3.
Показания к применению
— расширенная адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузный период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном;
— в качестве препарата первой линии терапии распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе;
— лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами;
— неоадъювантная терапия локализованных форм рака молочной железы с положительными рецепторами к эстрогенам у женщин в постменопаузе с последующим проведением органосохраняющей операции в тех случаях, когда такая операция первоначально не считалась показанной. После проведения операции вопрос о последующем назначении Фемары следует решать с учетом общепринятых схем лечения.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном назначении Фемары с циметидином и варфарином клинически значимого взаимодействия не наблюдается.
Анализ данных клинических исследований показал, что клинически значимых взаимодействий Фемары с другими часто применяемыми препаратами отмечено не было.
Клинического опыта по применению Фемары в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в настоящее время не имеется.
По результатам исследований in vitro летрозол подавляет активность изоферментов CYP2А6 и CYP2С19 (причем последнего – умеренно). Изофермент CYP2A6 не играет существенной роли в метаболизме лекарственных препаратов. В экспериментах in vitro было показано, что летрозол, применяемый в концентрациях, в 100 раз превышающих равновесные значения в плазме, не обладает способностью существенно подавлять метаболизм диазепама (субстрата для CYP2С19). Таким образом, клинически значимое взаимодействие с изоферментом CYP2С19 маловероятно. Тем не менее следует соблюдать осторожность при совместном применении летрозола и препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии вышеуказанных изоферментов и имеющих узкий терапевтический индекс.
Режим дозирования
У взрослых рекомендуемая доза Фемары составляет 2.5 мг 1 раз/сут, ежедневно. В составе расширенной адъювантной терапии применение Фемары должно продолжаться на протяжении 5 лет или пока не настанет рецидив заболевания. У пациентов с метастазами терапию Фемарой продолжают до появления признаков прогрессирования заболевания.
У пациенток пожилого возраста не требуется коррекции дозы Фемары.
У детей препарат не применяется.
У пациенток с нарушениями функции печени или с выраженным нарушением функции почек (КК <10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется.
Показания при беременности
Препарат Фемара противопоказан к применению при беременности и в период лактации.
Особые указания
Перед назначением Фемары пациенткам с КК <10 мл/мин следует тщательно взвесить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения, т.к. нет данных о применении Фемары у данных пациенток.
Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением, т.к. у этой категории пациентов T1/2 летрозола приблизительно в два раза больше, чем у здорового человека.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Маловероятно, что применение Фемары нарушит способность пациенток водить автомобиль или управлять механизмами. Однако некоторые побочные эффекты препарата, такие как общая слабость и головокружение, могут влиять на способность к выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих концентрации внимания и быстрых реакций, в этой связи следует предупреждать пациенток о необходимости соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.