Фармакологическое действие
Фторурацил относится к структурным аналогам пиримидина и проявляет противоопухолевую активность как антиметаболит нуклеинового обмена.
Фторурацил подавляет рост эпителиальных новообразований и в меньшей мере влияет на опухоли железистого происхождения. Препарат инактивируется в печени и выявляет выраженную гепатотоксичность. Подавляет иммунологическую активность организма.
Показания к применению
Паллиативная моно- или комбинированная с другими цитостатиками терапия ряда злокачественных опухолей, особенно рака толстой кишки и молочной железы.
Лекарственное взаимодействие
Другие противоопухолевые препараты, кальция фолинат, хлордиазепоксид, дисульфирам, гризеофульвин, изониазид - при одновременном применении повышается эффективность и токсичность фторурацила.
Митомицин - одновременное длительное применение потенцирует риск развития гемолитико-уремического синдрома.
Антимикробные и противоязвенные препараты - при одновременном применении ингибируют метаболизм и увеличивают плазматическую концентрацию, длительность действия и токсичность фторурацила.
Метотрексат, метронидазол, лейковорин, аллопуринол, алонуринен, циметидин - при одновременном применении биохимически модулируют противоопухолевый эффект и токсичность фторурацила.
Циметидин - может повышать концентрацию фторурацила в плазме крови.
Кальция фолинат - может усиливать противоопухолевое и токсическое действие фторурацила, особенно на ЖКТ.
Варфарин - при одновременном применении с фторурацилом отмечается повышение протромбинового времени и международного нормализованного соотношения (INR). Фенитоин - при одновременном применении с фторурацилом повышается токсичность фенитоина.
Флуоракрил - не следует применять с фторурацилом ввиду повышения риска развития агранулоцитоза.
Противовирусный препарат «соривудин» и его химические аналоги - в результате взаимодействия с фторурацилом возможно ингибирование ДПД соривудином или его химическими аналогами.
Левамизол - может усиливать гепатотоксичность фторурацила.
Тиазиды - могут усиливать миелотоксичность противоопухолевых препаратов.
Гемцитабин - может увеличивать системную экспозицию фторурацила.
Эффективность и токсичность терапии увеличивается в случае применения фторурацила в сочетании с другими цитотоксичными препаратами (циклофосфамидом, винкристином, цисплатином, доксорубицином), интерфероном-α или фолиновой кислотой.
Перед или во время лечения фторурацилом нельзя принимать аминофеназон, фенилбутазон и сульфонамиды.
Во время лечения Фторурацилом-Дарница нельзя проводить вакцинацию живой вирусной вакциной как самого больного, так и лиц, находящихся с ним в контакте, вследствие возможной активации вируса в условиях иммуносупрессии.
Несовместимость
Несовместим с кальция фолинатом, карбоплатином, цисплатином, цитарабином, диазепамом, доксорубицином, дроперидолом, галлия нитратом, метотрексатом, метоклопрамидом, морфием, ондансетроном, с продуктами для парентерального питания, винорельбином, другими антрациклинами.
Режим дозирования
Фторурацил-Дарница вводят путем в/в инъекций или в/в инфузий, или интраартериальных инфузий.
Взрослые: подбор соответствующей дозы и схему терапии определяют индивидуально в зависимости от состояния пациента (например, рак, который необходимо лечить), а также в зависимости от того, применяют Фторурацил-Дарница как монотерапию или в комбинации с другими видами терапии.
Начинать лечение необходимо в условиях стационара. Общая суточная доза не должна превышать 1 г.
Обычно дозы определяют из расчета на 1 кг массы тела пациента, однако больным со значительной чрезмерной массой тела, отеками, асцитом и другими формами аномальной задержки жидкости в организме дозы определяют из расчета на 1 кг идеальной массы тела. Снижение дозы рекомендуется больным в следующих случаях:
1. Кахексия.
2. Тяжелая хирургическая операция в предыдущие 30 дней.
3. Ухудшение функции костного мозга.
4. Наличие нарушений функции печени или почек.
Рекомендуется следующий режим применения Фторурацила-Дарница в виде монотерапии у взрослых:
Начало лечения
Во время начального курса терапии средство можно вводить путем инфузии или инъекции. Инфузии лучше, поскольку при таком способе введения возникает меньше токсических эффектов.
В/в инфузия
15 мг на 1 кг массы тела, но не больше 1 г на инфузию, разводят 500 мл 5% раствора глюкозы или 0.9% раствора натрия хлорида и вводят путем в/в инфузии по 40 капель за минуту на протяжении 4 ч.
Альтернативно суточная доза может вводиться путем инфузии на протяжении 30-60 мин или путем беспрерывной 24-часовой в/в инфузии. В следующие дни препарат вводят в той же дозе до появления токсических эффектов или пока общая доза не достигнет 12-15 г.
В/в инъекция
Фторурацил-Дарница необходимо разводить только 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы.
Фторурацил-Дарница нельзя смешивать с другими препаратами в одном инфузионном растворе. По 12 мг на 1 кг массы тела можно вводить каждый день на протяжении 3 дней. При отсутствии признаков токсических эффектов альтернативно можно продолжать введение в дозе 6 мг на 1 кг массы тела в трех следующих дозах еще на протяжении 3 дней. Альтернативный режим - 15 мг на 1 кг массы тела как одноразовое внутривенное введение 2 раза в неделю.
Интраартериальная инфузия
Суточную дозу 5-7.5 мг на 1 кг массы тела вводят путем беспрерывной 24-часовой интраартериальной инфузии.
Поддерживающая терапия
Начальный интенсивный курс может сопровождаться поддерживающей терапией, если нет каких-либо значительных токсичных эффектов. В таких случаях токсичные побочные эффекты должны исчезнуть перед началом поддерживающейся терапии.
Начальный курс лечения Фторурацилом-Дарница можно повторить через 4-6 недель после получения последней дозы или альтернативно лечение можно продолжить с дальнейшим внутривенным введением 5-15 мг/кг массы тела в неделю.
Эта последовательность составляет куре лечения. Некоторые пациенты получали до 30 г препарата на курс, по 1 г/сут (максимальная суточная доза). Более современный альтернативный метод заключается в том, чтобы применять дозы 15 Мг на 1 кг массы тела в/в 1 раз в неделю на протяжении всего курса лечения. Это устраняет необходимость применять препарат ежедневно.
В комбинации с радиотерапией
Стандартные дозы препарата можно применять в комбинации с радиотерапией при наличии у пациентов некоторых типов метастаз в легких и для облегчения боли, вызванной рецидивирующим неоперабельным новообразованием.
Пожилые пациенты
Коррекция дозы не нужна.
Показания при беременности
Применение препарата категорически противопоказанно в период беременности. На время лечения необходимо прекратить кормление грудью.
Особые указания
Лечение Фторурацилом-Дарница должно осуществляться под надзором квалифицированного врача-онколога, который имеет опыт применения антиметаболитов. Больные должны находиться в условиях стационара.
При адекватном лечении Фторурацилом-Дарница обычно развивается лейкопения. Минимальное количество лейкоцитов обычно отмечают в период между 7-м и 14-м днем первого курса лечения, но иногда минимум может наблюдаться и через 20 дней. Количество лейкоцитов» как правило, нормализуется к 30 дню.
Рекомендуется каждый день контролировать количество тромбоцитов и лейкоцитов и прекращать лечение в случае уменьшения количества тромбоцитов к уровню меньше 100х109/л, а лейкоцитов - меньше Зх109/л. При уменьшении количества лейкоцитов меньше 2х109/л, особенно при наличии гранулоцитопении, рекомендуется госпитализировать пациентов в больничный изолятор и принять меры для предотвращения развития системных инфекций.
Лечение также необходимо прекращать при появлении первых признаков стоматита или язв слизистой оболочки ротовой полости, тяжелой диареи, язв пищеварительного тракта, кровотечения из ЖКТ, а также при кровотечениях и кровоизлияниях любой локализации. Различие между терапевтической и токсической дозами небольшое. Маловероятно, что можно достичь терапевтического эффекта без некоторого токсического действия, поэтому необходимо тщательно отбирать пациентов для терапии и подбирать дозы.
Фторурацил-Дарница нужно с осторожностью назначать больным с нарушениями функции почек или печени, а также с желтухой. При лечении препаратом возникали ангина, изменения на ЭКГ, редко - инфаркт миокарда. Осторожность также необходима при терапии пациентов, у которых во время предыдущих курсов терапии возникала боль в груди, а также больным с кардиологическими заболеваниями в анамнезе.
Были сообщения об увеличении токсических эффектов у больных с дефицитом фермента дегидропиримидиндегидрогеназы (ДПД).
Фермент ДПД играет важную роль в распаде Фторурацила-Дарница. Нуклеозидные аналоги, такие как бривудин и соривудин, могут послужить причиной острого повышения концентрации 5-флуороурацила или любого флуоропиримидина в плазме, которое сопровождается токсическими эффектами. По этой причине интервал между применением Фторурацила-Дарница и применением бривудина и соривудина, а также их аналогов должен составлять 4 недели.
В случае случайного применения бривудина пациентам, которые лечатся Фторурацилом-Дарница, необходимо принять эффективные меры, чтобы уменьшить токсичность Фторурацила-Дарница. Рекомендуется немедленная госпитализация. Все меры должны быть направлены на предотвращение системных инфекций и дегидратации. За пациентами, которые принимают фенитоин одновременно с Фторурацилом-Дарница, нужно установить регулярное наблюдение, поскольку существует возможность повышения фенитоина в плазме.
Дети
Нет рекомендаций относительно лечения детей, поэтому не следует применять препарат в педиатрической практике.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Во время лечения необходимо воздерживаться от управления автотранспортом и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.