Фармакологическое действие

Механизм действия рамиприла

Рамиприлат, активный метаболит пролекарства рамиприла, ингибирует фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (синонимы: ангиотензин-превращающий фермент; кининаза II). В плазме крови и в тканях этот фермент катализирует преобразование ангиотензина I в активное сосудосуживающее вещество - ангиотензин II, а также способствует деградации активного сосудорасширяющего вещества - брадикинина. Снижение формирования ангиотензина II и ингибирование деградации брадикинина приводит к расширению сосудов.

Поскольку ангиотензин II стимулирует также высвобождение альдостерона, рамиприлат снижает секрецию альдостерона. Средний уровень ответа на монотерапию с назначением ингибитора АПФ был ниже в популяции чернокожих (афро-карибских) пациентов с артериальной гипертензией (популяция пациентов с гипертензией, и, как правило, с низким содержанием ренина), чем у пациентов с другим цветом кожи.

Фармакодинамическое действие

Применение рамиприла сопровождается заметным снижением периферического артериального сопротивления. Как правило, препарат существенно не изменяет почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации. Применение рамиприла сопровождается антигипертензивным действием, как в положении пациента «стоя», так и в положении «лёжа», и при этом препарат не вызывает компенсаторной тахикардии.

После однократного приёма рамиприла внутрь, его антигипертензивное действие отмечается в пределах 1-2 ч, достигает максимума через 3-6 ч и длится в течение 24 ч. При ежедневном приеме рамиприла его антигипертензивный эффект постепенно увеличивается в течение 3-4-х недель и сохраняется при длительном лечении.

Внезапная отмена рамиприла не сопровождается быстрым повышением артериального давления.

Механизм действия амлодипина

Амлодипин ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов (блокатор «медленных» кальциевых каналов или антагонист ионов кальция).

Механизм его антигипертензивного действия обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкие мышцы сосудов, вызывающим снижение периферического сосудистого сопротивления.

Детальное описание механизма, посредством которого он облегчает течение стенокардии, до сих пор не установлено, но этот механизм может срабатывать по двум направлениям:

1) расширение периферических артериол, и, таким образом, снижение общего периферического сопротивления сосудов (постнагрузки).

Поскольку препарат не вызывает рефлекторной тахикардии, то потребление энергии миокардом и его потребность в обеспечении кислородом будут уменьшаться.

2) расширение крупных коронарных артерий и коронарных артериол, как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах сердечной мышцы увеличивает поступление кислорода в миокард.

Механизм, описанный выше, увеличивает снабжение миокарда кислородом даже при спазмах коронарных артерий (вариантная стенокардия или стенокардия Принцметала).

Фармакодинамическое действие

У пациентов с артериальной гипертензией разовая суточная доза амлодипина обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления на протяжении 24 ч (в положении пациента «лежа» и «стоя»). Благодаря постепенному проявлению действия и пролонгированному эффекту, препарат не вызывает острой гипотензии.

У пациентов со стенокардией разовая суточная доза повышает толерантность к физической нагрузке, задерживает развитие очередного приступа стенокардии и «ишемической» депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина. Препарат не вызывает никаких неблагоприятных метаболических эффектов: он не влияет на уровень липидов в плазме, уровень сахара в крови и уровень мочевой кислоты в сыворотке крови и его можно назначать пациентам с астмой.

Доклинические исследования безопасности

В отношении рамиприла:

При пероральном введении рамиприла грызунам и собакам было установлено, что препарат не вызывает острой токсичности у животных. Исследования с использованием продолжительного перорального введения препарата были проведены на крысах, собаках и обезьянах. У всех трёх видов животных были зарегистрированы сдвиги концентрации плазменных электролитов и изменения картины крови.

Как свидетельство фармакодинамической активности рамиприла, было отмечено развитие гипертрофии почечного юкстагломерулярного комплекса у собак и обезьян при суточной дозе 250 мг/кг/сут. Крысы, собаки и обезьяны переносили введение ежедневных доз 2; 2.5 и 8 мг/кг (массы тела)/день, соответственно, без вредных последствий.

Исследования токсического воздействия препарата на репродуктивную сферу у крыс, кроликов и обезьян не выявило какого-либо тератогенного действия рамиприла. Ни у самцов, ни у самок крыс не наблюдались изменения фертильности.

Введение рамиприла самкам крыс в фетальный период и в период лактации в суточной дозе 50 мг/кг массы тела (или выше) сопровождалось необратимыми поражениями почек (расширением почечной лоханки) плодов.

В ходе широкомасштабных исследований с использованием нескольких тест-систем признаков мутагенности или генотоксичности рамиприла обнаружено не было.

В отношении амлодипина:

Канцерогенез

У крыс и мышей, которым на протяжении до двух лет добавляли в корма амлодипина малеат в концентрациях, которые соответствовали ежедневному уровню дозирования 0.5; 1.25 и 2.5 мг амлодипина/кг (массы тела)/день, канцерогенное действие препарата отмечено не было. Самая высокая доза у мышей (в пересчёте на мг/м²) была сопоставима с максимальной рекомендуемой дозой для человека (МРДЧ), составляющей 10 мг амлодипина в день. Самая высокая доза у крыс (в пересчёте на мг/м²) примерно в два раза превышала МРДЧ.

Мутагенез

В ходе исследований амлодипина малеата признаков мутагенности, вызванной применением препарата, выявлено не было, как на генном уровне, так и на уровне хромосом.

Ухудшение фертильности

Фертильность у крыс, получавших перорально амлодипина малеат в дозе до 10 мг/кг (массы тела)/день (что, в пересчёте на мг/м², в 8 раз превышало МРДЧ, составляющую 10 мг/сут) нарушена не была.

Показания к применению

— лечение пациентов с артериальной гипертензией, у которых до перехода на препарат Хартил^® Амло - АД адекватно контролировалось одновременным применением рамиприла и амлодипина в тех же дозах.

Лекарственное взаимодействие

В отношении рамиприла:

Противопоказания:

Экстракорпоральные процедуры, сопровождающиеся контактом крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие, как гемодиализ через высокопроницаемые мембраны (например, мембраны из полиакрилонитриловых соединений), гемофильтрация или аферез липопротеинов низкой плотности с использованием сульфата декстрана, из-за повышенной опасности развития тяжелых анафилактических или анафилактоидных реакций. Если такое лечение необходимо, то следует рассмотреть вопрос об использовании другого типа мембран для диализа или антигипертензивных средств другой категории.

Меры предосторожности при использовании

При одновременном приеме с препаратами калия, капийсберегающими диуретиками и другими активными веществами, повышающими плазменные уровни калия (в том числе, с антагонистами рецепторов ангиотензина II, триметопримом, такролимусом, циклоспорином): возможно развитие гиперкалиемии, поэтому необходимо внимательно контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Антигипертензивные препараты (например, диуретики) и другие вещества, которые могут уменьшать кровяное давление (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, обезболивающие средства, алкоголь, баклофен, алъфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин): возможно потенцирование риска гипотензии.

Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например, изопротеренол, добутамин, допамин, адреналин), которые могут уменьшить антигипертензивный эффект рамиприла: рекомендуется проведение мониторинга АД.

Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие препараты, которые могут изменить количество клеток крови: повышенная вероятность развития гематологических реакций.

Соли лития: при одновременном приеме ингибиторов АПФ с препаратами лития возможно уменьшение его выделения и, соответственно, увеличение концентрации лития в крови с последующим повышением его токсичности. Необходим регулярный контроль уровня лития.

Антидиабетические средства, включая инсулин: могут развиться гипогликемические реакции. Рекомендуется строго контролировать уровень глюкозы в крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты и ацетилсалициловая кислота: возможно снижение антигипертензивного эффекта рамиприла. Кроме того, сочетанное применение ингибиторов АПФ и НПВС может вызвать развитие гиперкалиемии и повысить риск нарушения функции почек.

В отношении амлодипина:

Препарат безопасно совместим с тиазидными диуретиками, бета-блокаторами, нитратами пролонгированного действия, сублингвальными лекарственными формами нитроглицерина, нестероидными противовоспалительными препаратами, антибиотиками и пероральными гипогликемическими препаратами.

Влияние других лекарственных средств на амлодипин

— ингибиторы CYP3A4: при сочетанием применении препарата с ингибитором CYP3A4 эритромицином у молодых пациентов и дилтиаземом у пожилых пациентов, соответственно, плазменная концентрация амлодипина повышается, соответственно, на 22% и 50%. Однако, клиническое значение этого обстоятельства остается невыясненным. Нельзя исключать того, что мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут повышать плазменные концентрации амлодипина в большей степени, чем дилтиазем. Амлодипин следует использовать с осторожностью при совместном назначении с ингибиторами CYP3A4. Однако, сообщения о каких-либо побочных эффектах, связанных с подобным взаимодействием, не поступали.

— индукторы CYP3A4: данные о влиянии индукторов CYP3A4 на амлодипин отсутствуют. Сочетанное применение препарата с индукторами CYP3A4 (например, рифампицином или зверобоем пронзённолистным) может понизить плазменную концентрацию амлодипина. Амлодипин следует использовать с осторожностью при совместном назначении с индукторами CYP3A4.

В ходе клинических исследований взаимодействия с лекарственными веществами, сочетанное применение амлодипина с грейпфрутовым соком, циметидином, алюминием/магнием (антацидными препаратами) и силденафилом не влияло на фармакокинетику амлодипина.

Влияние амлодипина на другие лекарственные средства

Сочетанное применение амлодипина с другими антигипертензивными средствами усиливает их терапевтическую эффективность.

В ходе клинических исследований взаимодействия с лекарственными веществами, амлодипин не оказывал влияния на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, этанола (этилового спирта), варфарина или циклоспорина.

Какое-либо влияние амлодипина на изменение показателей лабораторных исследований не установлено.

Режим дозирования

Рекомендуемая суточная доза - 1 капсула с установленной дозой. Хартил^® Амло следует принимать ежедневно, в одно и то же время суток, до или после еды. Не следует раздавливать или разжёвывать капсулы.

Комбинированный препарат с установленной дозой не подходит для начального этапа терапии. Если возникла необходимость в коррекции дозировки, то она должна проводиться только с помощью монокомпонентов и лишь после такого установления адекватной дозы можно перейти к новой форме препарата с установленной дозой препарата Хартил^® Амло.

Взрослые: рекомендуется назначать препарат с осторожностью пациентам, принимающим мочегонные средства, поскольку у этих пациентов может произойти нарушение водно-электролитного баланса. Необходимо исследовать почечную функцию и определить уровень калия в сыворотке крови.

У пациентов с нарушением функции печени элиминация амлодипина может стать более продолжительной. Точные рекомендации относительно дозировки амлодипина определены не были, но назначать препарат этим пациентам следует с особой осторожностью. У пациентов с нарушением функции печени лечение рамиприлом должно быть начато только под тщательным врачебным наблюдением, а максимальная суточная доза должна составлять 2.5 мг рамиприла.

Рекомендуется назначать Хартил^® Амло только тем пациентам, которые были переведены на 2.5 мг рамиприла в качестве оптимальной поддерживающей дозы при подборе дозирования рамиприла.

Для того чтобы определить оптимальное сочетание начальной и поддерживающей дозы у пациентов с нарушениями функции почек, дозировка препарата должна быть подобрана путём индивидуального определения дозировок рамиприла и амлодипина.

Нет необходимости в коррекции дозировки амлодипина у пациентов с нарушениями функции почек.

Амлодипин не выводится в процессе диализа. Пациентам, проходящим процедуру диализа, амлодипин следует назначать с особой осторожностью.

Суточная доза рамиприла у пациентов с почечной недостаточностью должны устанавливаться с учётом клиренса креатинина.

— Если клиренс креатинина составляет ≥60 мл/мин, то начальную дозу корректировать не нужно; максимальная суточная доза составляет 10 мг.

— Если клиренс креатинина составляет <60 мл/мин., то таким пациентам, а также пациентам с артериальной гипертензией, проходящим процедуру гемодиализа, Хартил^® Амло рекомендуется назначать только в том случае, если пациент был переведён на режим дозирования рамиприла, составляющий 2.5 мг или 5 мг, в качестве оптимальной поддерживающей дозы (установленной в процессе дозирования рамиприла). Пациенты, проходящие процедуру гемодиализа, должны принимать лекарственное средство спустя несколько часов после проведения гемодиализа.

В процессе лечения препаратом Хартил^® Амло должна контролироваться функциональная способность почек и содержание калия в сыворотке крови. В случае ухудшения почечной функции применение препарата Хартил^® Амло должно быть прекращено, а его компоненты следует назначать в дозах, откорректированных надлежащим образом.

Пожилые пациенты могут принимать обычные дозы амлодипина, однако, повышать дозу препарата следует с осторожностью.

Начальная доза рамиприла должна быть ниже обычной, а последующая коррекция дозировки должна быть более мягкой, из-за большого риска возникновения нежелательных эффектов.

Не рекомендуется назначать Хартил^® Амло очень старым и немощным пациентам.

Не рекомендуется назначать Хартил^® Амло детям и подросткам моложе 18 лет, поскольку безопасность и эффективность применения препарата в этой группе пациентов не определена.

Показания при беременности

Беременность

В отношении рамиприла

Не рекомендуется применение ингибиторов ИПФ во время первого триместра беременности, а во время второго и третьего триместров беременности применение ингибиторов ИПФ противопоказано.

Эпидемиологические данные, свидетельствующие о риске тератогенности после воздействия ингибиторов АПФ во время первого триместра беременности, не являются достаточно убедительными, однако не следует исключать незначительное увеличение такого риска. Если существует необходимость продолжения терапии с применением ингибиторов АПФ/АРАТ II, то пациентки, планирующие беременность, должны изменить терапевтический режим на альтернативное антигипертензивное лечение, которое отвечает требованиям безопасности при его назначении во время беременности. При подтверждении беременности лечение с применением ингибиторов АПФ должно быть немедленно прекращено, и, при необходимости, должно быть начато применение альтернативной терапии.

Экспозиция ингибиторов АПФ в течение второго и третьего триместров, как известно, вызывает фетотоксичность у людей (нарушение развития почек плода, олигогидрамнион, замедление окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия). Если экспозиция ингибиторов АПФ происходит в течение второго триместра беременности, то рекомендуется проведение УЗИ функции почек и развития костей черепа. Новорожденные, матери которых принимали ингибиторы АПФ, должны внимательно наблюдаться на предмет возможного развития гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

В отношении амлодипина

Безопасность амлодипина при беременности у женщин не была установлена. Исследования репродуктивной сферы на крысах продемонстрировали отсутствие признаков токсичности, за исключением более поздних родов и большей их продолжительности, при введении доз, в 50 раз превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека. Использование препарата во время беременности рекомендуется только при отсутствии более безопасных альтернативных средств и тогда, когда болезнь представляет серьёзную опасность для матери и плода.

Грудное вскармливание

В отношении рамиприла

Поскольку не имеется достаточной информации в отношении использования рамиприла во время кормления грудью, то применение рамиприла в этот период не рекомендуется, а предпочтительнее выбрать альтернативные методы лечения с более определёнными профилями безопасности во время кормления грудью, особенно во время кормления новорожденных и недоношенных младенцев.

В отношении амлодипина

О выделении амлодипина с грудным молоком данных нет. Решение о продолжении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении терапии амлодипином должно быть сделаны с учетом преимуществ грудного вскармливания для ребенка и преимуществ терапии амлодипином для матери.

Особые указания

В отношении рамиприла:

Особые группы патентов

Беременность

Ингибиторы АПФ не следует принимать в период беременности. Если существует необходимость продолжения терапии с применением ингибиторов АПФ, то пациентки, планирующие беременность, должны изменить терапевтический режим на альтернативное антигипертензивное лечение, которое отвечает требованиям безопасности при его назначении во время беременности. При подтверждении диагноза «беременность» лечение с применением ингибиторов АПФ должно быть немедленно прекращено, и, при необходимости, должно быть начато применение альтернативной терапии.

Пациенты с повышенным риском возникновения гипотензии:

— Пациенты с гиперактивированной ренин-ангиотензин-альдостероновой системой:
пациенты с гиперактивированной ренин-ангиотензин-альдостероновой системой подвергаются существенному риску острого падения кровяного давления и ухудшения функции почек вследствие ингибирования АПФ, в особенности, когда ингибиторы АПФ или сопутствующие мочегонные средства назначаются впервые, или впервые происходит повышение их дозировки.

Если проявление гиперактивации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы редставляется возможным, то следует, при необходимости, организовать медицинское наблюдение, в том числе, мониторинг АД:

— у пациентов с тяжелой гипертензиеи;

— у пациентов с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью;

— у пациентов с гемодинамически выраженным затруднённым притоком или оттоком из левого желудочка (например, стеноз аорты или митрального клапана);

— у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии при функционирующей второй почке;

— у пациентов с существующими (или возможными) нарушениями водно-электролитного баланса (включая пациентов, принимающих мочегонные средства);

— у пациентов с циррозом печени и/или асцитом;

— у пациентов, перенесших сложную хирургическую операцию, или подвергавшихся анестезии с применением препаратов, вызывающих гипотензию;

В целом, рекомендуется проведение коррекции состояний обезвоживания, гиповолемии или дефицита солей до начала лечения (у больных с сердечной недостаточностью, однако, должны быть тщательно взвешены все плюсы и минусы таких мероприятий, с учётом риска объёмной перегрузки).

— у пациентов с транзиторной (преходящей) или постоянной сердечной недостаточностью после перенесённого ИМ;

— у пациентов с риском развития кардиальной или церебральной ишемии или в случаях острой гипотензии.

На начальном этапе лечения требуется организация специального медицинского наблюдения.

Хирургическое вмешательство

Рекомендуется, по возможности, прекратить применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, таких, как рамиприл, за один день до операции.

Мониторинг функции почек

Почечную функцию необходимо исследовать до начала лечения и во время него, а дозировка препарата корректируется, в особенности, в первые недели лечения. Для пациентов с почечной недостаточностью необходимо проведение особо тщательного контроля. Существует риск нарушения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после трансплантации почки.

Ангионевротический отёк

Сообщалось о возникновении ангионевротического отёка у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, в том числе, рамиприл.

При возникновении ангионевротического отёка применение рамиприла должно быть прекращено. Немедленно назначаются средства и методы неотложной терапии. Пациент должен находиться под наблюдением, по меньшей мере, на протяжении 12-24 ч, и освобождаться от контроля только после полного разрешения симптомов.

Сообщалось о возникновении кишечного ангионевротического отёка у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, в том числе, рамиприл.

Эти пациенты жаловались на боли в области живота (с симптомами тошноты или рвоты, либо без таковых).

Анафилактические реакции

Применение ингибиторов АПФ повышает вероятность анафилактических и анафилактоидных реакций (и степень их тяжести) на яды насекомых и другие аллергены. До завершения десенсибилизации следует рассмотреть вопрос о временном прекращении приёма рамиприла.

Гиперкалиемия

У некоторых пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, и, в том числе, рамиприл, наблюдалась гиперкалиемия. В группу пациентов с повышенным риском развития гиперкалиемии входят пациенты с почечной недостаточностью, пациенты пожилого возраста (старше 70 лет), пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом, или пациенты, которые принимают соли калия, калийсодержащие диуретики и другие активные вещества, способствующие повышению уровня калия в плазме крови, а также пациенты при таких состояниях, как обезвоживание, острая сердечная недостаточность или метаболический ацидоз. Если одновременное применение вышеупомянутых лекарственных средств будет признано целесообразным, то рекомендуется проведение регулярного контроля уровня калия в сыворотке крови.

Нейтропения/агранулоцитоз

Поступали редкие сообщения о случаях нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии, а также о депрессии костного мозга. Для возможно более раннего обнаружения лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов. Рекомендуется более частый контроль на начальном этапе лечения и среди пациентов с нарушениями функции почек, а также пациентов с сопутствующими коллагенозами (например, красной волчанкой или склеродермией), и у всех пациентов, принимавших другие лекарственные средства, которые могли вызывать изменения картины крови.

Этнические различия

Ингибиторы АПФ способствуют повышению частоты возникновения ангионевротического отёка у чернокожих пациентов, в сравнении с пациентами с другим цветом кожи.

Как и другие ингибиторы АПФ, рамиприл может проявлять меньшую эффективность при снижении кровяного давления у чернокожих пациентов, в сравнении с пациентами с другим цветом кожи. Возможно, это происходит из-за высокой распространенности артериальной гипертензии с низким уровнем ренина в популяции чернокожих пациентов, страдающих гипертензией.

Кашель

Имеются сообщения о возникновении кашля после приёма ингибиторов АПФ. Характерной особенностью кашля является его сухость и стойкость, а также исчезновение его проявлений после прекращения терапии. Кашель, вызванный приёмом ингибиторов АПФ, следует рассматривать в рамках дифференциальной диагностики кашля.

В отношении амлодипина:

Безопасность и эффективность амлодипина при гипертоническом кризе установлена не была.

Применение у пациентов с сердечной недостаточностью

Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с сердечной недостаточностью. В ходе продолжительного плацебо-контролируемого исследования с участием пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (III и IV функционального класса по классификации NYHA) были зарегистрированы случаи отёка легких, частота возникновения которых была выше в группе с назначением амлодипина, в сравнении с группой плацебо, но это не сопровождалось более тяжёлой сердечной недостаточностью.

Применение у пациентов с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени период полувыведения амлодипина удлиняется; рекомендации по изменению дозировки отсутствуют. Пациенты этой группы должны принимать амлодипин с осторожностью.

Применение у пожилых пациентов

Пожилые пациенты должны принимать амлодипин с осторожностью.

Применение у пациентов с нарушениями функции почек

Пациенты с нарушениями функции почек могут принимать амлодипин в обычных дозах. Изменения плазменных концентраций амлодипина концентрации не коррелируют со степенью почечной недостаточности. Амлодипин при диализе не выводится.

Другие указания

В оболочке капсул 5 мг/5 мг и 10 мг/5 мг находится красный очаровательный (allura red АС-FD&C Red 40 Е-129, а в оболочке капсул 5 мг/10 мг и 10 мг/10 мг находится азорубин (кармуазин) (Е-122). Эти красители могут вызывать аллергические реакции.

Некоторые побочные эффекты (например, симптомы снижения АД, такие, как головокружение) могут нарушить способность пациента к сосредоточению внимания и своевременному реагированию, и, следовательно, повышают степень риска в ситуациях, когда эти способности особенно важны (например, при управлении транспортным средством или обслуживании машин и механизмов).

В особенности, это может происходить в начале лечения или при замене других препаратов. После приёма первой дозы препарата или последующего увеличения его дозировки не рекомендуется управлять транспортными средствами или обслуживать машины и механизмы в течение нескольких часов.