Фармакологическое действие

Полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие кларитромицина определяется его связыванием с 50S-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и угнетением биосинтеза белка.

Препарат проявляет высокую эффективность in vitro против широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая госпитальные штаммы. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) кларитромицина обычно в 2 раза ниже, чем МИК эритромицина.

Кларитромицин in vitro высоко эффективен в отношении Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae.

Действует бактерицидно в отношении Helicobacter pylori, активность кларитромицина при нейтральном рН выше, чем при кислом рН.

In vitro и in vivo данные свидетельствуют о высокой эффективности кларитромицина против клинически значимых штаммов микобактерий.

Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, не продуцирующие лактозу, не чувствительны к кларитромицину.

Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике относительно большинства штаммов следующих микроорганизмов:

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes; аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainftuenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila; другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR); микобактерий Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC): Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина. Большинство метициллин- и оксациллинрезистентых штаммов стафилококков не чувствительны к кларитромицину.

Кларитромицин активен in vitro и в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены: аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, стрептококки (группы C, F, G), стрептококки группы Viridans; аэробные грамотрицательные микроорганизмы - Bordetella pertussis, Pasteurella multocida; анаэробные грамположительные микроорганизмы - Сlostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes; анаэробные грамотрицательные микроорганизмы - Bacteroides melaninogenicus; спирохеты - Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum; другие микроорганизмы - Chlamydia trachomatis, Campylobacter jejuni.

Кларитромицин оказывает бактерицидное действие в отношении нескольких штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) calarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori, Campylobacter spp.

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин. Микробиологическая активность метаболита такая же, как у исходного вещества, или в 1-2 раза слабее в отношении большинства микроорганизмов. Исключение составляет Нaemophilus influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в 2 раза выше. Исходное вещество и его основной метаболит оказывают либо аддитивный, либо синергический эффект в отношении Нaemophilus influenzae в условиях in vitro и in vivo в зависимости от штамма микроорганизма.

Показания к применению

Инфекции, вызванные чувствительными к кларитромицину микроорганизмами:

— инфекции нижних отделов дыхательных путей (в т.ч. бронхит, пневмония);

— инфекции верхних отделов дыхательных путей (в т.ч. фарингит);

— острый средний отит;

— инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. импетиго, фолликулит, воспаление подкожной клетчатки, абсцессы);

— диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare;

— локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum и Mycobacterium kansasii.

Лекарственное взаимодействие

Комбинации противопоказаны из-за возможного развития тяжелых последствий лекарственного взаимодействия

Повышение концентрации в плазме крови цизаприда, пимозида и терфенадина в сыворотке крови наблюдалось при их совместном применении с кларитромицином, что может привести к удлинению интервала QT и появлению аритмий, в т.ч. желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и желудочковой аритмии типа "пируэт". Подобные эффекты отмечались и при совместном применении астемизола и других макролидов.

Одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с симптомами острого эрготизма, такими как вазоспазм и ишемия конечностей и других тканей, включая ЦНС.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицина

Влияние этих лекарственных средств на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, поэтому может понадобиться изменение дозы или применение альтернативной терапии.

Мощные индукторы изоферментом системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина - микробиологически активного метаболита. Т.к. микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОH-кларитромицина разная по отношению к различным бактериям, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут из-за совместного применения кларитромицина и индукторов изоферментов системы цитохрома P450.

C_ss активного метаболита 14-ОH-кларитромицина значительно не изменялись при совместном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

Применение ритонавира и кларитромицина приводило к значительному угнетению метаболизма кларитромицина. C_max кларитромицина повышалась на 31%. C_min - на 182 %, AUC увеличивалась на 77%. Отмечалось полное угнетение образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за большого терапевтического диапазона уменьшение дозы кларитромицина для пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Для пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: при КК 30-60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 50%, при КК < 30 мл/мин - на 75 %. Кларитромицин в дозах, превышающих 1 г/сут, не следует применять вместе с ритонавиром.

Влияние кларитромицина на фармакокинетику других лекарственных средств

Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии желудочковой тахикардии типа "пируэт", возникшей при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторирование для своевременного выявления удлинения интервала QТ. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрациями этих препаратов в сыворотке крови.

Совместное применение кларитромицина, известного ингибитора изофермента CYP3A, и препарата, главным образом метаболизирующегося данным изоферментом, может вызвать повышение концентрации этого препарата в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций.

Следует соблюдать осторожность при применении кларитромицина у пациентов, получающих терапию лекарственными препаратами, которые являются субстратами CYP3A, особенно если они имеют узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин) и/или интенсивно метаболизируется этим изоферментом.

У пациентов, получающих кларитромицин, может понадобиться изменение дозы, и, по возможности, тщательный мониторинг плазменной концентрации лекарственного средства, метаболизирующегося CYP3A.

Такие лекарственные препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же изоферментом CYP3A: алпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина. теофиллина и вальпроата, метаболизирующихся другим изоферментом системы цитохрома Р450.

Как и другие макролиды, кларитромицин приводил к повышению концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, таких как ловастатин и симвастатин. Редко сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении с этими препаратами.

Применение кларитромицина в комбинации с омепразолом у взрослых здоровых добровольцев приводило к повышению C_ss омепразола. При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 ч составило 5.2, при совместном применении омепразола с кларитромицином - 5.7.

Комбинированное применение кларитромицина и пероральных антикоагулянтов может потенцировать эффект последних, что требует тщательного контроля протромбинового времени.

Существует вероятность увеличения плазменных концентраций ингибиторов ФДЭ (силденафила, тадалфила и варденафила) при их совместном применении с кларитромицином, что может потребовать уменьшения дозы ингибиторов ФДЭ.

Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином.

Снижение дозы толтеродина может потребоваться при его применении с кларитромицином.

Следует избегать комбинированного применения перорального мидазолама и кларитромицина. При в/в введении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг пациента для своевременной коррекции дозы. Следует соблюдать те же меры предосторожности при применении других триазолбензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A , включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.

Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных реакций со стороны ЦНС (такие как сонливость и спутанность сознания) при совместном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможность увеличения фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Другие виды взаимодействия

Колхицин является субстратом изофермента CYP3A и Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды способны угнетать CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина угнетение Pgp и/или CYP3А кларитромицином может вызвать повышение экспозиции колхицина. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов на предмет выявления клинических симптомов токсичности колхицина.

При постмаркетинговом наблюдении сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, получающих кларитромицин одновременно с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки гликозидной интоксикации, в т.ч. угрожающие жизни аритмии. Следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови пациентов при его применении с кларитромицином.

Одновременное применение кларитромицина в форме таблеток немедленного высвобождения и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов может вызвать снижение C_ss зидовудина в сыворотке крови. Этого можно избежать путем соблюдения интервала между приемами кларитромицина и зидовудина. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксинозина у детей не сообщалось.

Возможно также двунаправленное лекарственное взаимодействие между кларитромицином и атазанавиром, итраконазолом, саквинавиром.

Сообщалось о развитии артериальной гипотензии, брадиаритмии и лактацидоза при совместном применении кларитромицина и верапамила.

Режим дозирования

Клинические исследования применения кларитромицина в форме суспензии проводились у детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет. Поэтому у детей в возрасте до 12 лет кларитромицин необходимо применять в форме суспензии.

Готовую суспензию следует принимать внутрь независимо от приема пищи (можно с молоком).

Рекомендуемая суточная доза суспензии кларитромицина принемикобактериальных инфекциях у детей составляет 7.5 мг/кг 2 раза/сут. Максимальная доза - 500 мг 2 раза/сут. Длительность лечения обычно составляет 5-10 дней в зависимости от возбудителя и тяжести течения заболевания.

Таблица 1.

*у детей с массой тела <8 кг дозу следует рассчитывать на кг массы тела (7.5 мг/кг 2 раза/сут)

У детей с КК<30 мл/мин дозу препарата Клацид следует уменьшить в 2 раза. Лечение должно продолжаться не более 14 дней.

У детей с диссеминированными или локальными микобактериальными инфекциями (М. avium, M. intracellulare, M. chelonae, M. fortuitum, M. kansasii) рекомендуемая доза кларитромицина составляет 15-30 мг/кг/сут в 2 приема. Лечение кларитромицином следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. Может понадобиться добавление других антимикобактериальных препаратов.

Таблица 2.

*у детей с массой тела <8 кг дозу следует рассчитывать на кг массы тела (15-30 мг/кг/сут)

Способ приготовления суспензии

Для приготовления суспензии во флакон с гранулами постепенно добавляют воду до метки, затем флакон встряхивают. Перед каждым употреблением следует интенсивно встряхнуть флакон с приготовленной суспензией.

Показания при беременности

Безопасность применения кларитромицина при беременности и в период лактации не установлена.

Клацид не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Кларитромицин выделяется с грудным молоком.

Особые указания

Длительное или повторное применение антибиотиков может вызвать избыточный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует прекратить применение кларитромицина и начать соответствующую терапию.

О развитии диареи, от легкой степени тяжести до псевдомембранозного колита с летальным исходом, вызванного Clostridium difficile, сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, в т.ч. кларитромицина. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, необходимо тщательно собрать анамнез, т.к. о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщалось спустя 2 месяца после применения антибактериальных препаратов.

Сообщалось об усилении симптомов миастении (myasthenia gravis) у пациентов, получающих кларитромицин.

Препарат выводится печенью и почками. Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с печеночной недостаточностью, почечной недостаточностью средней или тяжелой степени.

Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

У некоторых пациентов может развиться резистентность Helicobacter pylori к кларитромицину.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не известно.