Фармакологическое действие
Противомикробный препарат, производное нитроимидазола. Оказывает противопротозойное и антибактериальное действие. Метронидазол проникает в микроорганизм путем пассивной диффузии. Внутри бактериальной клетки нитрогруппа превращается в гидроксиламиновую группу, в результате образуется активный цитотоксичный метаболит, нарушающий репликацию ДНК, что приводит к гибели клеток.
Активен в отношении простейших (Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia) и облигатных анаэробных микроорганизмов.
In vitro активен в отношении всех облигатных анаэробов (за исключением Propionibacterium spp. и Actinomyces spp.): грамотрицательных микроорганизмов - Bacteroides spp.(включая B.fragilis, B.ovatus, B.thetaiotaomicron), Fusobacterium spp.; грамположительных палочек - Clostridium spp., Eubacterium spp.; грамположительных кокков - Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.
Препарат активен в отношении некоторых факультативных анаэробов (Gardnerella vaginalis, Helicobacter pylori), а также в отношении некоторых спирохет.
Микроорганизм считается чувствительным к метронидазолу, если МПК менее 16 мкг/мл; микроорганизм считается устойчивым к метронидазолу, если МПК более 16 мкг/мл.
Показания к применению
— инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами (трихомониаз, гарднереллез, диарея, вызванная Giardia lamblia, кишечный и внекишечный амебиаз, язвенный стоматит, розовые угри);
— профилактика послеоперационных анаэробных осложнений, особенно при операциях на желчевыводящих путях, на червеобразном отростке, на толстом кишечнике и при гинекологических операциях;
— при смешанных инфекциях, вызванных аэробными и анаэробными микроорганизмами (в комбинации с антибактериальными препаратами в зависимости от чувствительности патогенной микрофлоры);
— тяжелые анаэробные инфекции (для в/в введения с последующим переходом на прием препарата внутрь).
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении Клион может усиливать действие пероральных антикоагулянтов: возможно увеличение протромбинового времени (необходима коррекция дозы пероральных антикоагулянтов).
Индукторы микросомальных ферментов печени (в т.ч. фенитоин, фенобарбитал) могут ускорять выведение метронидазола, что приводит к уменьшению его концентрации в плазме крови с одновременным повышением клиренса фенитоина.
Ингибиторы микросомальных ферментов печени (в т.ч. циметидин) могут увеличить T1/2 и уменьшить клиренс метронидазола.
Одновременный прием этанола вызывает дисульфирамоподобные реакции (схваткообразные боли в животе, тошнота, рвота, головная боль, покраснение кожи).
При одновременном применении с дисульфирамом наблюдается аддитивное действие с развитием психотического состояния, спутанности сознания (комбинация противопоказана).
Во время курса лечения метронидазолом возможно повышение концентрации лития. Были описаны нарушения функции почек у пациентов, которые одновременно получали метронидазол и соли лития. В связи с этим, до начала курса лечения Клионом необходимо снизить дозу лития или прекратить его прием на время курса лечения.
При одновременном назначении циклоспорина с метронидазолом возможно повышение концентрации циклоспорина в плазме (требуется контроль концентрации циклоспорина в плазме крови).
Метронидазол уменьшает клиренс 5-фторурацила, в связи с чем увеличивается его токсичность.
Препарат может нарушать определение активности АЛТ, ACT, ЛДГ, глюкозогексокиназы и уровня ТГ в лабораторных исследованиях, что приводит к ложным результатам значений этих показателей.
Режим дозирования
Таблетки рекомендуется принимать во время или после еды, не разжевывая, с небольшим количеством воды.
При трихомониазе можно применять две схемы лечения:
1. Основная терапия: 500 мг/сут (по 1 таб. утром и вечером) в течение 10 дней (для женщин необходимо одновременное применение вагинальных таблеток Клион-Д 100 по 1 таб. на ночь (таблетки вводят глубоко во влагалище, предварительно смочив водой). Для предупреждения реинфекции необходимо лечить полового партнера такой же дозой Клиона. При необходимости лечение можно повторить. Между курсами рекомендуется соблюдать 3-4 недельный перерыв с повторными лабораторными исследованиями.
2. Пульс-терапия: однократный прием в дозе 2 г (8 таб.) вечером, перед сном. Проводится одновременное лечение пациента и полового партнера.
При гарднереллезе препарат назначают по 500 мг 2 раза/сут (по 2 таб. 2 раза/сут) ежедневно, в течение 7 сут, или однократно 2 г (8 таб.). В случае необходимости эту дозу можно повторить после однодневного перерыва.
При лечении лямблиоза взрослым и детям старше 12 лет назначают по 250 мг 3 раза/сут (по 1 таб. 3 раза/сут) в течение 5 дней. Детям в возрасте от 8 лет - 500 мг/сут в 2 приема (по 1 таб. 2 раза/сут), в возрасте от 5 до 8 лет - 375 мг/сут (1.5 таб./сут), в возрасте от 2 до 4 лет - 250 мг/сут (1 таб./сут), в возрасте до 1 года назначают в дозе 125 мг/сут (1/2 таб/сут). Длительность лечения - 5 дней. Препарат принимают после еды.
При амебиазе, острой амебной дизентерии взрослым назначают в дозе 500-750 мг/сут, детям в возрасте до 12 лет - 50 мг/кг/сут. Кратность приема - 3 раза/сут. Длительность лечения - 5-10 дней.
При амебном абсцессе печени взрослым назначают в дозе 500-750 мг/сут, кратность применения - 3 раза/сут, длительность лечения - 5-10 дней; детям в возрасте от 7 до 10 лет следует назначать 1/2 дозы для взрослых, в возрасте от 3 до 7 лет - 1/3 дозы для взрослых, в возрасте от 1 до 3 лет - 1/4 дозы для взрослых, детям в возрасте до 1 года - менее 1/4 дозы для взрослых, которую следует уменьшать в соответствии с возрастом.
При язвенном стоматите взрослым - 500 мг/сут в 2 приема (по 1 таб. 2 раза/сут) в течение 3-5 сут. В тяжелых случаях на язву можно использовать Клион в виде компресса в течение 20 мин.
Детям для лечения язвенного стоматита препарат не показан.
Для предупреждения послеоперационных осложнений взрослым назначают по 500 мг каждые 8 ч за 24 ч до операции, или назначают в начальной дозе 1 г 1 раз. После операции - по 500 мг 3 раза/сут в течение 7 дней. Детям в возрасте до 12 лет препарат назначают в дозе 3.5-7.5 мг/кг по такой же схеме.
При лечении инфекций, вызванных анаэробными микроорганизмами, для взрослых и детей старше 12 лет дозу Клиона устанавливают индивидуально, в зависимости от возраста пациента, локализации и степени тяжести заболевания. Средняя доза (при массе тела около 70 кг) составляет по 500 мг 3 раза/сут. В случае необходимости начальную дозу можно увеличить до 15 мг/кг (около 1 г на 70 кг массы тела). В особенно тяжелых случаях дозу можно повышать, но общая доза должна составлять не более 4 г/сут.
Для детей в возрасте до 12 лет средняя доза составляет 7.5 мг/кг.
Нарушение функции почек не оказывает существенного влияния на фармакокинетические параметры препарата, изменения режима дозирования не требуется. Однако при проведении гемодиализа может потребоваться дополнительное применение препарата (внутрь или в/в в виде инфузии) в связи с уменьшением T1/2 метронидазола. У пациентов, не находящихся на гемодиализе, при КК менее 10 мл/мин могут накапливаться метаболиты метронидазола. В таком случае рекомендуется проведение гемодиализа, перитонеальный диализ неэффективен.
Метронидазол и его метаболиты хорошо выводятся при гемодиализе. Т.к. во время гемодиализа T1/2 метронидазола значительно уменьшается (приблизительно до 3 ч), в некоторых случаях, может потребоваться дополнительное применение препарата (внутрь или в/в в виде инфузии).
При тяжелых заболеваниях печени метаболизм метронидазола замедляется, поэтому активное вещество и его метаболиты могут накапливаться в плазме крови. В этих случаях требуется коррекция режима дозирования в зависимости от степени тяжести поражения печени.
У пациентов пожилого возраста фармакокинетика метронидазола может изменяться, поэтому лечение рекомендуется проводить под контролем содержания метронидазола в плазме крови.
Показания при беременности
Группа B. Препарат противопоказан в I триместре беременности. При трихомониазе во II и III триместре беременности не рекомендуется проведение пульс-терапии, т.к. в этом случае наблюдается высокая концентрация метронидазола в плазме крови.
Метронидазол проникает через плацентарный барьер.
Метронидазол выделяется с грудным молоком в концентрации, равной его концентрации в плазме, и придает молоку горький привкус. Во избежание отрицательного действия препарата на ребенка, следует прервать грудное вскармливание на время курса лечения и еще на 1-2 сут после его окончания, либо отменить препарат, в зависимости от степени необходимости терапии для матери.
В экспериментальных исследованиях не наблюдалось изменения фертильности у крыс и влияния на плод при введении препарата в пятикратной дозе. При введении беременным мышам интраперитонеально в обычной дозе, рекомендуемой для лечения людей, отмечено увеличение фетотоксичности, но при введении такой же дозы перорально патологии не обнаружено.
Несмотря на полученные результаты, клинических исследований не проводилось. При проведении мета-анализа результатов исследований при введении метронидазола в I триместре беременности не обнаружено более частых случаев отрицательного влияния на плод.
Особые указания
Проведение терапии более 10 дней возможно только в обоснованных случаях, при строгом наблюдении за состоянием пациента и под регулярным контролем лабораторных показателей. Если из-за наличия хронических заболеваний требуется длительный курс терапии, то следует оценить соотношение между ожидаемым эффектом и потенциальным риском лечения.
С осторожностью следует назначать Клион пациентам с печеночной энцефалопатией, при наличии острых, тяжело протекающих заболеваний ЦНС, пациентам, получающим кортикостероиды или в случае предрасположенности к отекам.
Одновременное введение препарата с другими растворами, содержащими соли натрия, может привести к задержке натрия в организме.
При применении препарата возможно обострение кандидоза.
При применении препарата может наблюдаться незначительная лейкопения, поэтому целесообразно контролировать картину крови (количество лейкоцитов) в начале и в конце терапии.
Во время курса лечения употребление алкогольных напитков строго запрещено.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Клион не влияет на способность к вождению автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.
Результаты экспериментальных исследований
Токсичность метронидазола при длительном введении различна между породами мышей и между различными видами животных. Например, неврологические отклонения, описанные на собаках, не были отмечены на других видах животных. Высокие пероральные дозы препарата на одной из лабораторных линий мышей и крыс вызывали снижение массы тела и атрофию яичек, но в/в введение не влияло на массу тела у крыс и не вызывало достоверных отклонений АД, гематологических и биохимических параметров.
Препарат в высоких дозах вызывал у обезьян структурные нарушения печени, без отклонения в активности печеночных ферментов.
5-недельный курс введения препарата мышам в дозе 1 мг/кг не вызывал летального исхода.
В одном из исследований было описано учащение случаев развития опухолей легких и злокачественных лимфом, но другие исследователи не могли подтвердить это на крысах линии Sprague-Dawley или на хомяках.
Метронидазол in vitro оказался мутагенным на ряде микроорганизмов, но исследования, проведенные in vivo, не смогли доказать опасность генетического поражения.