Фармакологическое действие
Антибиотик группы макролидов. Рокситромицин является полусинтетическим макролидом, содержащим 14 атомов углерода в лактоновом кольце. Основной механизм действия состоит в нарушении РНК зависимого синтеза бактериальных белков на уровне 50S-субъединицы рибосом.
В результате нарушается активность пептидил-tPHKгидролазы и инактивируется рибосомальная пептидил-tPHK. Вследствие этого действия уменьшается количество свободной tPHK, ответственной за активирование аминокислот, служащих для потребления белков. Кроме того, препарат может угнетать пептидилтрансферазу, необходимую в процессе синтеза клеточных белков. В результате метилирования белка 23 S развивается полная перекрестная резистентность бактерий к макролидам (это так называемый фенотип MLS). Также возможны другие механизмы развития резистентности: инактивация рокситромицина бактериальными ферментами; например, эритромицин-эстеразой или макролидной 2'-фосфотрансферазой, а также активное выведение данных антибиотиков из клетки. Макролиды могут конкурировать с хлорамфениколом и линкозамидами за место связывания.
Рокситромицин проявляет бактериостатическое или бактерицидное действие в зависимости от его концентрации, вида бактерий, их фазы деления и величины инокуляции.
In vitro препарат активен в отношении Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumomae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoae (также пенициллин-положительные штаммы), Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Campilobacter jejuni/coli, Helicobacter pylori, Listeria monocytogenes, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Chlamydia psitacci, Legionella pneumophila, Corynebacterium diphtheriae, Ureaplasma urealyticum и некоторые анаэробы - грамотрицательные кокки, грамотрицательные палочки, за исключением Bacteroides fragilis и Fusobacterium spp.
Препарат проявляет изменчивую активность в отношении Haemophilus influenzae, Bacteroides fragilis, Vibrio cholerae, Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные). Neisseria meningitidis, а также Clostridium perfringens, Clostridium ramosum и Clostridium innocuum проявляют умеренную чувствительность к рокситромицину.
Не активен в отношении Pseudomonas spp. и Enterobacteriaceae spp.
Антибактериальная активность возрастает с увеличением рН, что вероятно является следствием повышенного проникновения неионизированной формы антибиотика в слабощелочной среде через клеточную мембрану.
Препарат проявляет постантибиотический эффект в отношении к Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae, продолжающийся 2.9-8 ч через 2 ч воздействия препарата и 6-7 ч - через 6 ч воздействия препарата. Этот эффект скорее всего является следствием пролонгированного угнетения синтеза белков в результате выраженного связывания макролида с 50S-субъединицей рибосом.
Рокситромицин полностью угнетает образование коагулазы и бета-гемолизина и частично лецитиназы и дезоксирибонуклеазы у золотистого стафилококка. Не проявляет существенного сродства в отношении цитохрома Р450.
Препарат может угнетать миграцию нейтрофильных гранулоцитов при недостатке влияния, отсутствии влияния или небольшом усилении фагоцитоза. Рокситромицин может сокращать время жизни нейтрофилов путем ускорения апоптоза. Уменьшает образование пероксидных и гидроксильных радикалов, а также угнетает приток ионов кальция к этим клеткам путем влияния на цАМФ-зависимую протеинкиназу.
Влияние рокситромицина на образование моноцитами цитокинов неоднозначно: в некоторых случаях такое влияние не подтвердилось, в других случаях отмечено уменьшение выделения моноцитами цитокинов, особенно интерлейкина-8. Следствием этого была сниженная секреция бокаловидных клеток и накопление гранулоцитов в дыхательных путях.
В исследованиях, проведенных на мышах, после 28 дней введения препарата наблюдалось повышение синтеза интерлейкина-1 и TNF-альфа, а также интерлейкина-2, интерлейкина-4 и гамма интерферона клетками селезенки. В тоже время эти изменения не наблюдались после 7-дневного применения рокситромицина. В другом эксперименте введение мышам лекарственного средства в течение 14 дней вызывало увеличение синтеза интерлейкина-1 и интерлейкина-2, в то время как после продолжительного применения (42 дня) продукция этих цитокинов уменьшилась.
Рокситромицин, в зависимости от концентрации, уменьшает пролиферацию моноцитов после фитогемаглютинина, а также угнетает синтез бета интерлейкина-1 и 2-5 Т-лимфоцитами и альфа TNF моноцитами, результатом этого является возможность иммуносупрессивного и противовоспалительного действия лекарственного средства. Это находит подтверждение в клинических наблюдениях у пациентов с бронхиальной астмой, проходящих лечение рокситромицином, у которых подтверждена меньшая чувствительность бронхов к гистамину. Препарат снижает проницаемость сосудов, повышенную под влиянием бактериальных эндотоксинов, как и скопление нейтрофилов в слизистой оболочке трахеи у крыс. Также угнетает зависимый от ацетилхолина приток ионов хлора через клеточную мембрану, что может уменьшать влияние холинергической системы на гладкую мускулатуру дыхательных путей.
Показания к применению
— инфекции верхних отделов дыхательных путей: фарингит, вызванный Streptococcus pyogenes и другими бета-гемолитическими стрептококками; воспаление придаточных пазух носа, вызванное Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae (непостоянная чувствительность штаммов), Moraxella catarrhalis;
— инфекции нижних отделов дыхательных путей: пневмония, обострение хронического бронхита, вызванного Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae (непостоянная чувствительность штаммов), Mycoplasma pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Chlamydia spp.;
— средний отит, вызванный Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae (непостоянная чувствительность штаммов), Moraxella catarrhalis;
— негонококковый уретрит, вагинит и цервицит, вызванные Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum;
— инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Streptococcus pyogenes и Staphylococcus aureus.
Лекарственное взаимодействие
Рокситромицин усиливает сосудосуживающее действие производных спорыньи (эрготамина, дигидроэрготамина), а также действие цизаприда (не следует применять одновременно с рокситромицином).
Макролиды, в т.ч. рокситромицин, могут повышать биодоступность дигоксина в результате изменений флоры ЖКТ, частично биотрансформирующей гликозид наперстянки до менее активных дигидропроизводных.
Рокситромицин может усиливать седативное действие мидазолама и триазолама в результате увеличения AUC, а также пролонгирования T1/2 этих лекарственных средств. Препарат может повышать концентрацию бромокриптина, циклоспорина и дизопирамида в сыворотке крови. Может усиливать действие некоторых пероральных противосвертывающих лекарственных средств (фенпрокумон, варфарин); рокситромицин может повышать концентрацию теофиллина в сыворотке крови.
Рокситромицин не влияет на фармакокинетику карбамазепина и на эффективность пероральных контрацептивов; не вступает во взаимодействия с ранитидином и антацидными лекарственными средствами, содержащими гидроксид алюминия или магния.
Режим дозирования
Препарат назначают внутрь по 150 мг 2 раза/сут перед приемом пищи. Можно также назначать 300 мг 1 раз/сут перед завтраком.
Детям младше 15 лет рекомендуется назначать от 5 до 8 мг/кг массы тела в сут в 2 приема не более 10 дней. Не следует назначать дозу выше, чем у взрослых.
Детям с массой тела от 12 до 23 кг чаще назначают 50 мг каждые 12 ч, а детям с массой тела от 24 до 40 кг - 100 мг каждые 12 ч.
Показания при беременности
Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения Кситроцина при беременности не проводилось.
Относится к категории В (согласно FDA). Рокситромицин проникает через плацентарный барьер в меньшей степени, чем пенициллины и цефалоспорины. В небольшом количестве выделяется с грудным молоком (0.05% введенной дозы) у человека.
Применение препарата при беременности и в период лактации возможно только в случаях крайней необходимости.
В экспериментальных исследованиях в настоящее время не обнаружено тератогенное действие рокситромицина у лабораторных животных.
Особые указания
Не рекомендуется назначать пациентам с печеночной недостаточностью. В случае необходимости применения рокситромицина у этой категории пациентов следует уменьшить дозу наполовину и контролировать функцию печени.
В ходе лечения может наступить транзиторное увеличение активности аминотрансфераз, ЩФ и концентрации билирубина в сыворотке крови.
У некоторых пациентов, принимающих рокситромицин, может наступить псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile, проявляющийся диареей различной степени тяжести. Иногда достаточно отменить препарат. В тяжелых случаях необходим прием ванкомицина или метронидазола внутрь. Не следует назначать лекарственные средства, угнетающие перистальтику, и другие, оказывающие связывающее действие.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Принимая во внимание возможность наступления головокружения, препарат следует назначать с осторожностью пациентам, деятельность которых требует высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.