Фармакологическое действие
Омализумаб является гуманизированным моноклональным антителом, происходящим из рекомбинантной молекулы ДНК, которое селективно связывается с иммуноглобулином Е человека (IgE ).
Каскад аллергических реакций инициируется, когда молекулы IgE, связанные с высокоаффинными FcεRI -рецепторами на мембранах мастоцитов и базофилов, перекрестно связываются аллергеном. Это приводит к дегрануляции этих клеток и высвобождению гистамина, лейкотриенов, цитокинов и других медиаторов. Эти медиаторы имеют непосредственное отношение к патофизиологии аллергической астмы, включая отек дыхательных путей, сокращение гладких мышц бронхов и нарушение клеточной активности, связанной с воспалительным процессом. Они также имеют отношение к развитию таких признаков и симптомов аллергической болезни, как бронхоконстрикция, продукция слизи, возникновение хрипов, одышки, ощущение дискомфорта в груди, заложенность носа, чихание, зуд, ринорея, зуд глаз и слезотечение.
Омализумаб связывается с IgE и предотвращает его связывание с FcεRI-рецептором, уменьшая тем самым количество свободного IgE, способного инициировать каскад аллергических реакций. Лечение пациентов с атопической бронхиальной астмой омализумабом приводит к существенному снижению количества FcεRI-рецепторов на поверхности базофилов.
Кроме того, in vitro высвобождение гистамина из базофилов, выделенных у пациентов, получавших лечение Ксоларом, после стимуляции аллергеном уменьшалось приблизительно на 90%, по сравнению с показателями до лечения.
В клинических исследованиях уровни свободного IgE в сыворотке снижались пропорционально дозе уже через час после первой инъекции и находились на постоянном уровне в период между введениями последовательных доз. Среднее снижение свободного IgE в сыворотке при применении рекомендованной дозы составляло более 96%. Уровни общего IgE в сыворотке (т.е. связанного и свободного) повышались после первой дозы благодаря образованию комплекса омализумаб/IgE, характеризующегося меньшей скоростью элиминации по сравнению со свободным IgE. На 16-й неделе после введения первой дозы, средние уровни общего IgE в сыворотке были в 5 раз выше, по сравнению с таковыми до лечения. После прекращения введения Ксолара, обусловленные его действием увеличение общего IgE и уменьшение свободного IgE были обратимыми. Уровни общего IgE оставались повышенными в течение до 1 года после прекращения лечения Ксоларом.
Показания к применению
— умеренная и тяжелая персистирующая атопическая астма у взрослых и детей в возрасте от 6 лет, симптоматическое лечение которой ингаляционными ГКС является недостаточно эффективным.
Лекарственное взаимодействие
Поскольку в клиренс омализумаба не вовлечены ни система цитохрома Р450, ни эффлюксные насосные системы или механизмы связывания белков, существует небольшой потенциал для взаимодействий с другими лекарственными средствами.
Специальные исследования взаимодействия с лекарственными средствами, включая вакцины, для Ксолара не проводились.
Взаимодействие Ксолара с лекарственными средствами, используемыми для лечения бронхиальной астмы, маловероятно.
В клинических исследованиях Ксолар обычно применяется одновременно с ингаляционными и пероральными ГКС, ингаляционными бета-адреномиметиками короткого и длительного действия, модификаторами лейкотриенов, теофиллином и пероральными антигистаминными средствами. Нет данных, что безопасность Ксолара ухудшалась в сочетании с этими или другими противоастматическими препаратами.
Данные по применению Ксолара в комбинации со специфической иммунотерапией (гипосенсибилизирующая терапия) ограничены.
Режим дозирования
Необходимая доза и частота введения Ксолара определяется концентрацией IgE (МЕ/мл), измеренной до начала лечения, а также массой тела пациента (кг). В зависимости от показателей рекомендованная суточная доза Ксолара составляет 75-600 мг. Эту дозу можно разделить на 1-4 введения.
Для определения количества флаконов, соответствующего подобранной дозе, см. таблицу 1.
Для определения дозы см. таблицы 2 и 3.
Пациентам, у которых уровень IgE или масса тела превышает уровни, указанные в таблице дозирования, Ксолар не назначают.
Ксолар применяется только в виде п/к инъекций. Не вводить в/в или в/м.
Таблица 1. Количество флаконов, количество инъекций и общий объем раствора препарата в зависимости от дозы.
| Доза (мг) | Количество флаконов | Количество инъекций | Общий объем раствора (мл) | |
| 75 мг (0.6 мл) | 150 мг (1.2 мл) | |||
| 75 | 1c | 0 | 1 | 0.6 |
| 150 | 0 | 1 | 1 | 1.2 |
| 225 | 1c | 1 | 2 | 1.8 |
| 300 | 0 | 2 | 2 | 2.4 |
| 375 | 1 | 2 | 3 | 3.0 |
| 450 | 0 | 3 | 3 | 3.6 |
| 525 | 1 | 3 | 4 | 4.2 |
| 600 | 0 | 4 | 4 | 4.8 |
Таблица 2. Расчет дозы Ксолара (мг) для п/к введения каждые 4 недели.
| Исходный уровень IgE (МЕ/мл) |
Масса тела (кг) | ||||
| >20-25 | >25-30 | >30-40 | >40-50 | >50-60 | |
| ≥30-100 | 75 | 75 | 75 | 150 | 150 |
| >100-200 | 150 | 150 | 150 | 300 | 300 |
| >200-300 | 150 | 150 | 225 | 300 | 300 |
| >300-400 | 225 | 225 | 300 | Назначается каждые 2 недели (см. таблицу 3) | |
| >400-500 | 225 | 300 | |||
| >500-600 | 300 | 300 | |||
| >600-700 | 300 | ||||
Таблица 2 (продолжение). Расчет дозы Ксолара (мг) для п/к введения каждые 4 недели.
| Исходный уровень IgE (МЕ/мл) |
Масса тела (кг) | ||||
| >60-70 | >70-80 | >80-90 | >90-125 | >125-150 | |
| ≥30-100 | 150 | 150 | 150 | 300 | 300 |
| >100-200 | 300 | 300 | 300 | ||
| >200-300 | Назначается каждые 2 недели (см. таблицу 3) | ||||
| >300-400 | |||||
| >400-500 | |||||
| >500-600 | |||||
| >600-700 | |||||
Таблица 3. Расчет дозы Ксолара (мг) для п/к введения каждые 2 недели.
| Исходный уровень IgE (МЕ/мл) |
Масса тела (кг) | ||||
| >20-25 | >25-30 | >30-40 | >40-50 | >50-60 | |
| ≥30-100 | Назначается каждые 4 недели (см. таблицу 2) | ||||
| >100-200 | |||||
| >200-300 | |||||
| >300-400 | 225 | 225 | |||
| >400-500 | 225 | 225 | 300 | ||
| >500-600 | 225 | 300 | 300 | ||
| >600-700 | 225 | 225 | 300 | 375 | |
| >700-800 | 225 | 225 | 300 | 375 | 450 |
| >800-900 | 225 | 225 | 300 | 375 | 450 |
| >900-1000 | 225 | 300 | 375 | 450 | 525 |
| >1000-1100 | 225 | 300 | 375 | 450 | 600 |
| >1100-1200 | 300 | 300 | 450 | 525 | 600 |
| >1200-1300 | 300 | 375 | 450 | 525 | |
| >1300-1500 | 300 | 375 | 525 | 600 | |
Таблица 3 (продолжение). Расчет дозы Ксолара (мг) для п/к введения каждые 2 недели.
| Исходный уровень IgE (МЕ/мл) |
Масса тела (кг) | |||||
| >60-70 | >70-80 | >80-90 | >90-125 | >125-150 | >150-200 | |
| ≥30-100 | 225 | |||||
| >100-200 | 225 | 300 | 375 | |||
| >200-300 | 225 | 225 | 225 | 300 | 375 | 525 |
| >300-400 | 225 | 300 | 300 | 450 | 525 | |
| >400-500 | 300 | 375 | 375 | 525 | 600 | |
| >500-600 | 375 | 450 | 450 | 600 | ||
| >600-700 | 450 | 450 | 525 | |||
| >700-800 | 450 | 525 | 600 | |||
| >800-900 | 525 | 600 | ||||
| >900-1000 | 600 | |||||
| >1000-1100 | Не применять из-за отсутствия рекомендованного дозирования | |||||
| >1100-1200 | ||||||
| >1200-1300 | ||||||
| >1300-1500 | ||||||
Длительность лечения, мониторинг и коррекция дозы
В клинических испытаниях уменьшение количества приступов и неотложных госпитализаций и положительная динамика в шкале оценки контроля бронхиальной астмы отмечались в течение первых 16 недель лечения. Для адекватной оценки клинического ответа пациента на лечение Ксоларом необходимо не менее 12 недель.
Ксолар предназначен для длительного применения. Прерывание лечения приводит к возвращению повышенных уровней свободного IgE и соответствующих симптомов.
Уровень общего IgE возрастает в течение лечения и остается повышенным в течение до одного года после прекращения лечения Ксоларом. Таким образом, уровень IgE при повторном определении на фоне терапии Ксоларом не может служить ориентиром для подбора дозы препарата. Для установления дозы Ксолара после прекращения лечения на период менее одного года следует ориентироваться на концентрацию IgE в сыворотке крови, измеренной до введения начальной дозы препарата. Если лечение Ксоларом прерывалось на год или более то, для установления дозы необходимо повторное определение концентрации общего IgE в сыворотке крови.
При значительных изменениях массы тела дозу необходимо корректировать (см. таблицы 2, 3).
Дети
Длительность лечения и мониторинг у детей от 6 до 12 лет те же, что и описанные для подростков и взрослых.
Когда ребенок достигает 12 лет, коррекция дозы производится по усмотрению врача.
Безопасность и эффективность применения Ксолара у детей в возрасте до 6 лет не установлены, поэтому не следует применять препарат этой категории пациентов.
Пациенты пожилого возраста
Существуют ограниченные данные относительно применения Ксолара у пациентов старше 65 лет, но нет оснований считать, что для пациентов пожилого возраста нужна коррекция дозы.
Специальные указания относительно применения
Лиофилизированный порошок Ксолара обычно растворяется в течение 15-20 мин, иногда медленнее. Полностью растворенный препарат должен быть прозрачным или слегка мутноватым и может содержать несколько маленьких воздушных пузырьков или пену на стенках флакона. Поскольку раствор имеет вязкую консистенцию, необходимо тщательно извлекать весь приготовленный раствор в полном объеме, что составляет 0.6 мл для дозы 75 мг и 1.2 мл для дозы 150 мг соответственно.
Правила приготовления и введения раствора
При приготовлении раствора Ксолара для п/к введения следует:
1. Для приготовления раствора Ксолара набрать растворитель - воду для инъекций - из ампулы в шприц (для дозировки 75 мг - 0.9 мл воды, для дозировки 150 мг - 1.4 мл воды для инъекций). Игла шприца должна быть с широким отверстием (№18).
2. Поставить флакон вертикально на гладкую поверхность, проколоть крышку иглой и ввести воду для инъекций непосредственно на порошок.
3. Вращать флакон в вертикальном положении (не трясти!) в течение приблизительно 1 мин, чтобы смочить порошок.
4. Для растворения смоченного порошка осторожно вращать флакон в вертикальном положении в течение 5-10 секунд каждые 5 минут.
Иногда полное растворение порошка может длиться более 20 минут. В этом случае повторить этап 4 до устранения видимых гелеобразных частиц в растворе.
После растворения допустимо наличие нескольких небольших пузырьков воздуха или пены на стенках флакона. Приготовленный раствор должен быть прозрачным или слегка мутноватым. Не применять при наличии посторонних частиц!
5. Перевернуть флакон на 15 секунд, чтобы дать раствору возможность перетечь по направлению к пробке. Используя новый шприц емкостью 3 мл, оснащенный иглой № 18 с широким отверстием, ввести иглу в перевернутый флакон и забрать весь раствор из перевернутого флакона.
6. Заменить иглу №18 на иглу №25 для п/к инъекций.
7. Удалить воздух, большие пузырьки и избыток раствора для того, чтобы получить необходимую дозу (0.6 или 1.2 мл). На поверхности раствора в шприце может оставаться тонкий слой небольших пузырьков. Поскольку раствор вязкий, инъекция
может длиться 5-10 секунд. Во флаконе содержится 0.6 мл (75 мг) или 1.2 мл (150 мг) Ксолара.
8. Инъекции выполняются п/к, в область дельтовидной мышцы руки или передне-латеральную область бедра.
Препарат следует использовать непосредственно после разведения.
Химическая и физическая стабильность растворенного препарата сохраняется в течение 8 ч при температуре от 2°С до 8°С и в течение 4 ч при температуре 30°С.
Показания при беременности
Известно, что молекулы IgG проходят плацентарный барьер. Применение Ксолара при беременности и в период кормления грудью возможно лишь в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода/ребенка.
Особые указания
Общие
Ксолар не предназначен для лечения обострения астмы, острого бронхоспазма или астматического статуса.
Применение Ксолара не исследовалось у пациентов с синдромом повышенного содержания иммуноглобулина Е или аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, или для предупреждения анафилактических реакций.
Не изучалось применение Ксолара при атопическом дерматите, аллергическом рините или пищевой аллергии.
Следует с осторожностью применять Ксолар у больных с аутоиммунными заболеваниями, заболеваниями, связанными с накоплением иммунных комплексов, или у больных с нарушениями функций печени и/или почек.
Не рекомендуется резко прекращать применение системных или ингаляционных ГКС после начала терапии Ксоларом. Снижать дозы ГКС следует постепенно и под непосредственным наблюдением врача.
Больные сахарным диабетом, пациенты с синдромом сниженного всасывания глюкозы-галактозы, непереносимостью фруктозы или недостаточностью сахарозы-изомальтазы должны быть предупреждены, что в одной дозе 150 мг Ксолара содержится 108 мг сахарозы.
Аллергические реакции
При применении омализумаба, как и других препаратов, содержащих протеин, могут возникать местные или системные аллергические реакции, включая анафилаксию. Поэтому перед введением препарата следует приготовить лекарственные средства, необходимые для лечения анафилактических реакций. Как и в случае со всеми гуманизированными моноклональными антителами, полученными из рекомбинантных ДНК, у пациентов в редких случаях могут образовываться антитела к омализумабу.
Паразитарные инфекции
IgE может быть вовлечен в иммунологический ответ на некоторые инфекции. У пациентов с хроническим высоким риском гельминтной инфекции в плацебо-контролированном исследовании для омализумаба обнаружено некоторое повышение (статистически недостоверное) частоты инвазии, хотя течение, тяжесть и ответ на лечение не изменялись. Однако пациентам с высоким риском гельминтной инфекции необходимо быть осторожными, особенно при путешествии в места, где гельминтозы являются эндемическими. Если рекомендованное противогельминтное лечение не дает положительного эффекта, следует рассмотреть необходимость прекращения применения Ксолара.
Артериальные тромбоэмболии (AT)
В контролируемых клинических исследованиях, а также в проходящем наблюдательном исследовании было отмечено изменение численности артериальных тромбоэмболии (включая инсульт, ТИА, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию и сердечно сосудистую смерть). Частота AT в группе ксолара была 6.29 (17/2703 пациентов-лет), в контрольной группе 3.42 (6/1755 пациентов-лет). При этом мультивариантный анализ контроля исходных сердечно-сосудистых рисков показал отсутствие связи Ксолара с AT риском.
Канцерогенностъ
В ходе клинических исследований взрослых и подростков от 12 лет и старше наблюдалось численное несоответствие случаев повышения заболеваемости раком между группой пациентов, принимавших Ксолар, в сравнении с контрольной группой. Наблюдаемые явления были нечастыми (<1/100) как в активной, так и в контрольной группе, т.е. 25 случаев на 5015 пациентов, принимавших Ксолар (0.5%) и 5 случаев на 2854 пациента в контрольной группе (0.18%). Наблюдались разные типы рака, относительная кратковременность выявления и клинические признаки индивидуальных случаев указывают на то, что причинная взаимосвязь маловероятна. Средний наблюдаемый уровень заболеваемости раком среди пациентов в ходе программы клинических исследований Ксолара, сопоставим с данными по заболеваемости среди населения в целом.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Пациентов, которым назначен Ксолар, необходимо проинформировать, что в случае возникновения у них головокружения, усталости или сонливости они не должны управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.