Галантамин является третичным алкалоидом растительного происхождения, экстрагированного из наземной части болотистого подснежника Leucojum aestivum семейства Amaryllidaceae, причем сухой экстракт содержит 2% алкалоидов.
Галанатамин относится к третичным алкалоидам из группы парасимпатомиметиков с непрямым действием. Является селективным конкурентным и обратимым ингибитором фермента ацетилхолинестеразы. Вызывает повышение уровня ацетилхолина в ЦНС.
Кроме его действия в качестве инигибитора ацетилхолинестеразы он является аллостерическим лигандом самых распространенных в центральной нервной системе никотиновых ацетилхолиновых рецепторов субтипа α4/β2.
Также повышает чувствительность постсинаптических рецепторов к ацетилхолину. Галантамин легко проходит через ГЭБ, улучшает проводимость импульсов в ЦНС и ускоряет процессы возбуждения. Повышает активность холинергической системы, в результате чего улучшаются когнитивные функции.
По сравнению с неостигмином галантамин оказывает более слабое влияние на мускариновые рецепторы.
Улучшает возбуждающую проводимость в нейромышечных синапсах и восстанавливает нейромышечную проводимость в случаях ее блокады недеполяризующими нейромышечными блокаторами.
Повышает тонус гладкой мускулатуры и секрецию пищеварительных и потовых желез, вызывает миоз.
Считается, что применение парасимпатомиметиков связано с риском развития судорог (хотя они и не наблюдались у галантамина). Этот факт требует внимательного наблюдения пациентов с болезнью Альцгеймера, у которых риск появления судорог является повышенным.
Неврология
Применяется в комплексном лечении:
— заболеваний периферической нервной системы (полирадикулоневритов, радикулоневритов, невритов, полиневритов, полиневропатии);
— состояний, связанных с повреждением передних рогов спинного мозга (после полиомиелита, миелита, при спинальной мышечной атрофии);
— состояния после перенесенного инсульта;
— детского церебрального паралича;
— нарушений нервно-мышечной передачи (myasthenia gravis, мышечная дистрофия).
Анестезиология и хирургия
— для устранения эффектов антидеполяризующих миорелаксантов;
— для лечения послеоперационных парезов тонкого кишечника и мочевого пузыря.
Физиотерапия
— ионофорез галантамина в составе комплексной терапии при заболеваниях периферической нервной системы и ночном недержании мочи.
Токсикология
— при отравлении антихолинергическими средствами.
Фармакодинамическое взаимодействие
При одновременном применении галантамина с другими парасимпатомиметиками (такими как амбеноний, донепезил, неостигмин, пиридостигмин или системно применяемым пилокарпином) может наблюдаться усиление их холиномиметического действия, в связи с чем они не должны применяться одновременно.
Галантамин является антагонистом антихолинергических средств (атропина и подобных субстанций), гексаметония и других ганглиоблокаторов, антидеполяризующих миорелаксантов (тубокурарина).
Возможны суммирующие взаимодействия галантамина при его одновременном применении с лекарственными средствами, замедляющими сердечный ритм, такими как дигоксин, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов и амиодарон, и усиление эффекта последних.
Прокаинамид, терапевтический эффект которого отчасти обусловливается антихолинергической активностью, нельзя применять одновременно с галантамином, т.к. последний может уменьшать его терапевтический эффект.
Аминогликозиды (гентамицин, амикацин) могут уменьшить терапевтический эффект галантамина при заболевании myasthenia gravis.
Действие деполяризующих нейромышечных блокаторов (суксаметония) может быть усилено при одновременном применении с галантамином и, особенно, в случаях дефицита псевдохолинестеразы.
Фармакокинетическое и другое взаимодействие
Галанатамин метаболизируется печеночными изоферментами CYP3A4 и CYP2D6. Лекарства, которые подвергаются метаболизму этими же изоферментами, могут взаимодействовать с галантамином на фармакокинетическом уровне. Ингибиторы CYP2D6 (хинидин, пароксетин, флуоксетин) или CYP3A4 (кетоконазол, зидовудин, ритонавир, эритромицин) могут оказать влияние на метаболизм галантамина и вызвать повышение его концентраций в плазме и, соответственно, его биодоступности.
В этих случаях существует повышенный риск появления побочных действий, в связи с чем рекомендуется снижение поддерживающей дозы галантамина.
Циметидин может повысить биодоступность галантамина.
Галантамин не оказывает влияния на фармакокинетику варфарина.
Дозировка и продолжительность лечения галантамином зависят от тяжести симптомов и индивидуальной чувствительности пациента к лечению.
Нивалин® раствор для инъекций вводится п/к, в/м или в/в.
Неврология
Нивалин® в форме раствора для инъекций используется для непродолжительного лечения пациентов, у которых невозможно его пероральное применение.
При первой возможности переходят на применение Нивалина в форме таблеток.
Взрослые
Обычно Нивалин® раствор для инъекций применяют в дозе 0.03-0.28 мг/кг.
Рекомендуется начальная доза - 2.5 мг/сут. Суточную дозу постепенно увеличивают через 3-4 дня на 2.5 мг, разделенную на 2-3 равные дозы. Максимальная однократная доза для взрослых составляет 10 мг п/к, максимальная суточная доза - 20 мг.
Дети
Нет данных о проведенных клинических исследованиях Нивалина у детей.
У детей дозировка Нивалина раствора для инъекций устанавливается врачом согласно расчету на кг массы тела ребенка, в соответствии с тяжестью симптомов и индивидуальной переносимостью лечения пациентом. Применяется п/к в следующих суточных дозах:
дети от 1 года до 2 лет: 0.25-1 мг (0.02-0.08 мг/кг)
У детей старше 3 лет Нивалин® раствор для инъекций применяется в дозе 0.03-0.28 мг/кг или:
от 3 до 5 лет: 0.5-5 мг;
от 6 до 8 лет: 0.75-7.5 мг;
от 9 до 11 лет: 1-10 мг;
от 12 до 15 лет: 1.25-12.5 мг;
старше 15 лет: 1.25-15 мг.
Анестезиология, хирургия и токсикология
Взрослые
В качестве антагониста курареподобных средств и антидота при передозировке периферическими антидеполяризующими миорелаксантами Нивалин® вводится в/в в дозе 10-20 мг/сут. При послеоперационных парезах ЖКТ и мочевого пузыря вводится п/к, в/м или в/в в дозах, соответствующих возрасту, разделенных на 2-3 приема в день.
Дети
Нет данных о проведенных клинических испытаниях Нивалина у детей. У детей дозировка Нивалина раствора для инъекций устанавливается врачом согласно расчету на кг массы тела ребенка, в соответствии с тяжестью симптомов и индивидуальной переносимостью лечения пациентом.
Применяется в/в в следующих дозах:
дети от 1 года до 2 лет: 0.25-1 мг (0.02-0.08 мг/кг).
У детей старше 3 лет Нивалин® раствор для инъекций назначается в дозе 0.03-0.28 мг/кг или:
от 3 до 5 лет: 0.5-5 мг;
от 6 до 8 лет: 0.75-7.5 мг;
от 9 до 11 лет: 1-10 мг;
от 12 до 15 лет: 1.25-12.5 мг;
старше 15 лет: 1.25-15 мг.
Физиотерапия
Ионофоретически - от 2.5 до 5 мг галантамина (при силе электрического тока от 1 до 2 мА) в течение 10 мин, курс лечения составляет 10-15 дней.
Продолжительность лечения
Продолжительность курса лечения варьируется в широких границах - от нескольких недель до нескольких лет и зависит от заболевания и индивидуальной переносимости лечения. При появлении побочных действий дозу препарата необходимо уменьшить или прекратить лечение на 2-3 дня, после чего продолжить лечение более низкими дозами. Если потребуется прекратить лечение на более длительный период, повторное применение препарата необходимо начинать с самой низкой дозы и постепенно ее увеличивать до оптимальной поддерживающей.
Пациенты с нарушениями функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени средней тяжести (тяжесть 7-9 степени по шкале Чайлд-Пью) концентрации галантамина в плазме могут быть повышены, поэтому необходимо уменьшить суточную дозу галантамина у данной группы пациентов до 15 мг. Применение галантамина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (тяжесть 10-15 степени по шкале Чайлд-Пью) противопоказано.
Пациенты с нарушениями функции почек
Галантамин и его метаболиты выводятся в основном почками. У пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности суточная доза галантамина не должна превышать 15 мг. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (КК менее 10 мл/мин) применение галантамина противопоказано.
Экспериментальные исследования на животных не выявили прямого или непрямого вредного воздействия на беременность, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие. Нет клинических данных о безопасности галантамина у беременных, поэтому не рекомендуется применять Нивалин® при беременности.
Нет данных о выделении галантамина с грудным молоком. Не проводились клинические исследования на женщинах, кормящих грудью, поэтому не рекомендуется применение препарата в период грудного вскармливания.
Парасимпатомиметики могут оказать ваготоническое действие на сердечный ритм, выражающееся в брадикардии и AV-блокаде, что связано с их специфическим фармакологическим действием. По этой причине необходимо назначать галантамин с осторожностью пациентам с синдромом слабости синусового узла или других наджелудочковых нарушений сердечной проводимости, а также пациентам, которые лечатся средствами, значительно замедляющими сердечный ритм, такими, как дигоксин или бета-блокаторы или пациентам с неоткорректированным балансом электролитов (гипер- или гипокалиемией).
В связи с холиномиметическим действием галантамин может усилить желудочную секрецию и вызвать побочные действия со стороны ЖКТ. Более высокий риск существует у пациентов с язвеннной болезнью в анамнезе, в восстановительном периоде после операции на желудке и у пациентов, которые лечатся одновременно нестероидными противовоспалительными препаратами. При лечении галантамином у таких пациентов необходимо контролировать состояние больного в связи с возможностью острого желудочно-кишечного кровотечения.
Галантамин необходимо назначать с осторожностью пациентам с хронической обструктивной болезнью легких,
С особой осторожностью необходимо назначать пациентам с затруднениями в мочеиспускании, после недавней резекции предстательной железы или мочевого пузыря, а также при оперативных вмешательствах с общим наркозом.
Парасимпатомиметики могут потенцировать действие миорелаксантов типа сукцинилхолина во время анестезии.
При лечении ингибиторами холинэстеразы, в т.ч. и галантамином, в отдельных случаях может наблюдаться уменьшение массы тела - похудание. В этих случаях необходимо контролировать массу тела пациентов.
Парасимпатомиметики обладают известной способностью вызывать судороги. Повышенная судорожная активность наблюдается у пациентов с болезнью Альцгеймера. В редких случаях парасимпатомиметики могут повысить холинергический тонус и вызвать ухудшение симптомов паркинсонизма.
Галантамин необходимо применять с осторожностью и в более низких дозах у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени в зависимости от клиренса креатинина.
Нивалин® раствор для инъекций 1 мг/мл, 2,5 мг/мл, 5 мг/мл и 10 мг/мл содержит менее 1 ммоля натрия (23 мг) в одной дозе, т.е. практически не содержит натрия.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Нивалин® оказывает влияние от слабой до средней степени выраженности на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Может вызвать нарушение зрения, сонливость, головокружение, особенно в начале лечения. В этих случаях рекомендуется прекратить управление автомобилем и работу с механизмами.
Доклинические данные о безопасности
Доклинические данные, полученные в результате конвенциональных исследований безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности, карциногенного потенциала и репродуктивной токсичности, не показывают специфических факторов риска для людей.
В исследованиях хронической токсичности галантамина при его введении внутрь в дозах 0.25, 0.5 и 1 мг/кг массы и п/к - 0.125, 0.5 мг/кг массы в течение 6 месяцев крысам Wistar половой зрелости, не наблюдались изменения в биометрических, биохимических, гематологических и морфологических показателях. Процессы беременности и родов протекали нормально. Не были установлены статистически значимые различия в общем поведении по сравнению с контрольной группой, кроме повышенной двигательной активности в течение 2 ч после введения более высоких доз.
Использованные дозы были эквивалентны средним терапевтическим суточным дозам, которые применяются у людей, и были разделены, соответственно, на один, два и четыре раза.
Исследования галантамина на мутагенность не выявили данных о мутагенном потенциале вещества.