Фармакологическое действие
Орунгал® - синтетическое противогрибковое средство широкого спектра действия, производное триазола. Итраконазол ингибирует синтез эргостерина клеточной мембраны грибов, что обуславливает противогрибковый эффект препарата. Итраконазол активен в отношении инфекций, вызываемых грибами:
— дерматофитами (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum);
— дрожжеподобными грибами и дрожжами (Candida spp., в том числе С. albicans, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp.; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis, Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei и многими другими. Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis являются наименее чувствительными к действию итраконазола видами Candida. Основными типами грибов, развитие которых не подавляется итраконазолом, являются Zygomycetes (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. и Scopulariopsis spp.
Устойчивость к азолам развивается медленно и часто является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы развития устойчивости включают в себя гиперэкспрессию гена ERG11, кодирующего фермент 14α-деметилазу, который является основной мишенью действия азолов, и точечные мутации ERG11, приводящие к уменьшению связывания ферментов с азолами и/или к активации транспортных систем, что приводит к увеличению выведения азолов. Наблюдалась перекрестная устойчивость Candida spp. к препаратам группы азолов, хотя устойчивость к одному препарату этой группы необязательно означает наличие устойчивости к другим препаратам группы азолов. Сообщалось о штаммах Aspergillus fumigates, устойчивых к итраконазолу.
Показания к применению
— лечение кандидоза полости рта и/или пищевода у ВИЧ-позитивных больных и пациентов с иммунодефицитом;
— профилактика системных грибковых инфекций у пациентов со злокачественными заболеваниями крови или у пациентов при пересадке костного мозга с высокой вероятностью нейтропении (менее 500 клеток/мкл).
Лекарственное взаимодействие
Лекарственные средства, оказывающие влияние на метаболизм итраконазола
Итраконазол в основном метаболизируется с участием цитохрома CYP3A4. Было изучено взаимодействие итраконазола с рифампицином, рифабутином и фенитоином, являющимися мощными индукторами фермента CYP3A4. Установлено, что в этих случаях биодоступность итраконазола и гидрокси-итраконазола значительно снижается, что приводит к существенному уменьшению эффективности препарата. Одновременное применение итраконазола с этими препаратами не рекомендуется. Исследования по взаимодействию итраконазола с другими индукторами ферментов, такими как карбамазепин, фенобарбитал и изониазид, не проводились, но можно ожидать возникновения аналогичного эффекта. Сильные ингибиторы фермента CYP3A4, такие как ритонавир, индинавир, кларитромицин и эритромицин, могут увеличивать биодоступность итраконазола.
Влияние итраконазола на метаболизм других лекарственных средств
Итраконазол может ингибировать метаболизм препаратов, метаболизируемых ферментами семейства цитохрома 3А. Результатом этого может быть усиление или пролонгирование их действия, в том числе и побочных эффектов. При применении сопутствующих препаратов необходимо изучить информацию, касающуюся их метаболизма. После прекращения лечения концентрации итраконазола в плазме снижаются постепенно в зависимости от дозы и длительности лечения. Это следует принимать в расчет при оценке ингибирующего эффекта итраконазола на метаболизм одновременно назначаемых препаратов.
Примерами таких лекарственных средств являются:
Препараты, которые нельзя назначать при проведении курса лечения итраконазолом:
— терфенадин, астемизол, бепридил, мизоластин, цизаприд, дофетилид, хинидин, пимозид, сертиндол, левометадон, применение которых совместно с раствором Орунгал® может привести к увеличению концентрации этих веществ в плазме, что в свою очередь может вызвать увеличение интервала QT и в редких случаях пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (torsadedepointes);
— мидазолам для приема внутрь и триазолам;
— метаболизируемые ферментом CYP3A4 ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА такие, как симвастатин и ловастатин;
— препараты алкалоидов спорыньи такие, как дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилэргометрин;
— нисолдипин.
Необходимо с осторожностью применять итраконазол совместно с блокаторами кальциевых каналов. В дополнение к возможному фармакокинетическому взаимодействию с участием метаболизирующего фермента CYP3A4, блокаторы кальциевых каналов могут оказывать отрицательный инотропный эффект, который может усиливать подобный эффект итраконазола.
Препараты, при назначении которых необходимо проводить мониторинг их концентрации в плазме крови, терапевтического эффекта и возникновения возможных побочных эффектов. В случае одновременного назначения с итраконазолом дозу этих препаратов, если необходимо, следует уменьшать.
— пероральные антикоагулянты;
— ингибиторы ВИЧ-протеазы, такие как ритонавир, индинавир, саквинавир;
— некоторые противоопухолевые препараты, такие как алкалоиды Барвинка розового, бусульфан, доцетаксел, триметрексат;
— метаболизируемые ферментом CYP3A4 блокаторы кальциевых каналов, такие как дигидропиридины и верапамил;
— некоторые иммуносупрессивные средства: циклоспорин, такролимус, сиролимус (также известный как рапамицин);
— некоторые глюкокортикостероиды такие, как будесонид, дексаметазон, флутиказон и метил-преднизолон;
— дигоксин (через ингибирование Р-гликопротеина);
— другие препараты: карбамазепин, буспирон, алфентанил, алпразолам, бротизолам, мидазолам для внутривенного введения, рифабутин, эбастин, ребоксетин, репаглинид, дизопирамид, цилостазол, элетриптан, галофантрин, фентанил;
— взаимодействия между итраконазолом и зидовудином и флувастатином не обнаружено;
— не отмечалось влияния итраконазола на метаболизм этинилэстрадиола и норэтистерона.
Влияние на связывание с белками
Исследования in vitro продемонстрировали отсутствие взаимодействия между итраконазолом и такими препаратами, как имипрамин, пропранолол, диазепам, циметидин, индометацин, толбутамид и сульфаметазин при связывании с белками плазмы.
Режим дозирования
Внутрь. Принимать натощак.
Раствором нужно прополоскать рот и затем проглотить его. После этого не следует полоскать рот водой.
Лечение кандидоза полости рта и/или пищевода:
200 мг (2 мерных чашки) в сутки в один или два приема в течение 1 недели. При отсутствии положительного эффекта через 1 неделю лечение следует продолжать еще одну неделю.
Лечение кандидоза полости рта и/или пищевода, при резистентности к флуконазолу:
100-200 мг (1-2 мерных чашки) 2 раза/сут на протяжении 2-х недель. При отсутствии положительного эффекта после 2 недель применения препарата лечение продолжают на протяжении еще 2 недель. В дозе 400 мг в день, при отсутствии положительного эффекта, препарат не рекомендуется принимать дольше 14 дней.
Профилактика грибковых инфекций:
внутрь, 5 мг/кг массы тела в сутки в два приема. В клинических исследованиях профилактическое лечение начинали непосредственно перед использованием цитостатических препаратов и, как правило, за 1 неделю до пересадки костного мозга. Лечение продолжали до восстановления нормального уровня нейтрофилов (> 1000 клеток на мкл).
Показания при беременности
Беременность
Орунгал® не должен применяться при беременности за исключением случаев, угрожающих жизни и если ожидаемый положительный эффект для матери превосходит возможный вред для плода. Данных об использовании раствора Орунгал® в период беременности недостаточно. В ходе клинического применения препарата после регистрации были отмечены случаи врожденных аномалий. Такие случаи включали нарушения развития зрения, скелета, мочеполовой и сердечно-сосудистой систем, а также хромосомные нарушения и множественные пороки развития. Однако является ли применение раствора Орунгал® причиной возникновения данных нарушений достоверно не установлено. Эпидемиологические данные в отношении воздействия препарата Орунгал® в первый триместр беременности, в основном у пациенток, получавших краткосрочную терапию по поводу вульвовагинальных кандидозов, не выявили повышенного риска развития врожденных аномалий по сравнению с контрольной группой, не подвергавшейся воздействию ни одного из известных тератогенных факторов.
Женщинам детородного возраста, принимающим раствор Орунгал®, необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.
Лактация
Поскольку итраконазол может проникать в грудное молоко, при необходимости применения в период лактации, женщинам, применяющим препарат Орунгал®, следует прекратить грудное вскармливание.
Особые указания
Влияние на сердечную деятельность: в исследовании лекарственной формы препарата Орунгал® для в/в введения отмечалось преходящее бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка, нормализовавшееся до следующей инфузии препарата. Клиническая значимость полученных данных для пероральных лекарственных форм неизвестна. Итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом. Сообщалось о случаях хронической сердечной недостаточности, связанных с приемом препарата Орунгал®. При суточной дозе итраконазола 400 мг наблюдалось более частое возникновение сердечной недостаточности, при меньших суточных дозах такой закономерности не было выявлено; риск возникновения хронической сердечной недостаточности предположительно пропорционален суточной дозе. Орунгал® не следует принимать пациентам с хронической сердечной недостаточностью или с наличием этого симптомокомплекса в анамнезе за исключением случаев, когда возможная польза значительно превосходит потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения пользы и риска следует принимать во внимание такие факторы как серьезность показаний, режим дозирования и индивидуальные факторы риска возникновения хронической сердечной недостаточности. Факторы риска включают в себя наличие заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как ишемическая болезнь сердца или поражения клапанов; заболевания легких, такие как обструктивные болезни легких; почечная недостаточность или другие заболевания, сопровождающиеся отеками. Таких пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах хронической сердечной недостаточности. Лечение должно проводиться с осторожностью, во время лечения необходимо контролировать симптомы и признаки хронической сердечной недостаточности. При появлении подобных признаков или симптомов во время курса лечения прием препарата Орунгал® необходимо прекратить.
Муковисцидоз: у пациентов с муковисцидозом было отмечено непостоянство терапевтических концентраций итраконазола при постоянном приеме раствора в дозе 2.5 мг/кг массы тела два раза в день.
Применение в педиатрической практике: поскольку клинических данных об использовании раствора итраконазола для приема внутрь у детей недостаточно, рекомендуется назначать раствор итраконазола детям только в случае, если возможная польза превосходит потенциальный риск. По отдельным сообщениям, итраконазол применяется в педиатрической практике для профилактики грибковых инфекций у пациентов с нейтропенией в дозе 5 мг/кг массы тела при приеме 2 раза/сут. Побочные эффекты, такие как диарея, боль в животе, повышение температуры, рвота, мукозит наблюдались чаще, чем у взрослых. Однако, достоверно установить что является причиной данных побочных реакций - Орунгал® или одновременно принимаемые химиотерапевтические препараты - затруднительно.
Применение у больных пожилого возраста: поскольку клинических данных об использовании раствора итраконазола для приема внутрь пациентами пожилого возраста недостаточно, рекомендуется назначать раствор итраконазола таким больным только в случае, если возможная польза превосходит потенциальный риск.
Влияние на функцию печени: в очень редких случаях при применении препарата Орунгал® развивалось тяжелое токсическое поражение печени, в том числе случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом. В большинстве случаев это происходило с пациентами, у которых уже имелись заболевания печени, у больных, которым препарат был назначен для лечения системных заболеваний, имеющих другие тяжелые заболевания, также у пациентов, получавших другие лекарственные средства, обладающие гепатотоксическим действием. У некоторых пациентов не выявлялись очевидные факторы риска в отношении поражения печени. Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые - в первую неделю лечения. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию итраконазолом. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно связаться со своим врачом в случае возникновения симптомов, предполагающих возникновение гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнения мочи. В случае появления таких симптомов необходимо немедленно прекратить терапию и провести исследование функции печени. Пациентам с повышением активности «печеночных» ферментов или заболеванием печени в активной фазе, или при перенесенном токсическом поражении печени вследствие приема других препаратов не следует назначать лечение препаратом Орунгал® за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза оправдывает риск поражения печени. В этих случаях необходимо во время лечения контролировать уровень печеночных ферментов.
Нарушения функции печени: итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Поскольку у пациентов с нарушениями функции печени полный T1/2 итраконазола несколько увеличен, рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови и при необходимости корректировать дозу препарата.
Нарушения функции почек: поскольку у пациентов с почечной недостаточностью полный T1/2 итраконазола несколько увеличен, рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови и при необходимости корректировать дозу препарата.
Применение у пациентов с тяжелой нейтропенией: принимая во внимание фармакокинетические свойства раствора Орунгал®, а также повышенный риск быстрого развития системных кандидозов, у пациентов с тяжелой нейтропенией не следует применять раствор Орунгал® в качестве средства начальной терапии.
Нет данных о перекрестной гиперчувствительности к итраконазолу и другим азоловым противогрибковым препаратам.
Лечение следует прекратить при возникновении периферической нейропатии, которая может быть связана с приемом раствора Орунгал®.
Потеря слуха: сообщалось о временной или стойкой потере слуха у пациентов, принимающих итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного приема с хинидином. Слух обычно восстанавливается после окончания терапии итраконазолом, однако у некоторых пациентов потеря слуха была необратима.
Непереносимость фруктозы: Орунгал®, раствор для приема внутрь, содержит сорбитол, поэтому пациенты с редкими врожденными заболеваниями, такими как непереносимость фруктозы, не должны принимать этот препарат.
Воздействие на способность управлять автомобилем и работать с техникой
Исследования по изучению влияния лекарственного средства Орунгал® на способность управлять автомобилем и работу с техникой не проводились. Необходимо принимать во внимание возможность возникновения побочных реакций, таких как головокружение, нарушение зрения и потеря слуха.