Фармакологическое действие
Лозартан является специфическим пероральным антагонистом рецепторов ангиотензина II (тип AT1). Ангиотензин II связывается с АТ1-рецепторами, находящимися во многих тканях (например, в гладкомышечных клетках сосудов, в надпочечниках, в почках и в сердце), и выполняет несколько важных биологических функций, например, вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона.
Ангиотензин II также стимулирует разрастание гладкомышечных клеток. Исследования показали, что лозартан и его фармакологически активный метаболит (Е 3174) как in vitrо, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути синтеза.
Лозартан избирательно связывается с АТ1-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме этого, лозартан не ингибирует АПФ, который способствует деградации брадикинина. Следовательно, лозартан не вызывает эффекты, которые не связаны непосредственно с блокадой АТ1-рецептора (например, усиление эффектов, связанных с воздействием брадикинина, развитие отеков) (лозартан - 1.7%, плацебо - 1.9%).
Исследования показали, что лозартан блокирует эффекты ангиотензина I и ангиотензина II, не оказывая влияния на эффекты брадикинина, что обусловлено специфичным механизмом действия лозартана. Напротив, ингибиторы АПФ блокируют ответ ангиотензина I и повышают выраженность ответа на брадикинин, не влияя на выраженность ответа ангиотензина II, что демонстрирует фармакодинамическое различие между лозартаном и ингибиторами АПФ.
В исследовании, проводимом с целью сравнения частоты появления кашля у пациентов, принимавших лозартан или ингибиторы АПФ, обнаружилось, что частота появления кашля у пациентов, принимавших лозартан или гидрохлоротиазид, была равномерной и достоверно ниже, чем у больных, принимавших ингибиторы АПФ. Кроме того, по результатам анализа двойного слепого клинического исследования с участием 4131 больных, частота спонтанно отмеченного кашля была сопоставимой у больных, принимавших лозартан (3.1%), плацебо (2.6%) или гидрохлоротиазид (4.1%), в то время как у больных, принимавших ингибиторы АПФ, это значение было выше (8.8%).
У пациентов с артериальной гипертензией, протеинурией без наличия сахарного диабета и принимающих лозартан, отмечалось значительное снижение протеинурии, периодическое выделение белков и иммуноглобулина G. Лозартан стабилизирует скорость клубочковой фильтрации и уменьшает фильтрационную фракцию. В целом, лозартан вызывает уменьшение сывороточного уровня мочевой кислоты (в среднем <24 мкмоль/л), сохраняющегося в ходе длительной терапии.
Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении уровня норадреналина в плазме крови.
Лозартан в дозе до 150 мг 1 раз/сут не оказывает влияния на уровень триглицеридов, холестерина и холестерина-ЛПВП в сыворотке крови у больных с артериальной гипертензией. В этой же дозе лозартан не оказывает влияния на уровень глюкозы в крови натощак.
Исследования при артериальной гипертензии
В клинических исследованиях одноразовая доза лозартана при эссенциальной гипертензии легкой или средней степени статистически достоверно снижала систолическое и диастолическое АД. Данное антигипертензивное действие сохранялось в течение одного года (время проведения исследования). Измерение АД во время остаточного действия (через 24 ч после приема) и во время максимального действия (через 5-6 ч после приема препарата) выявили сравнительно равномерное снижение АД в течение 24 ч. Снижение АД было аналогично нормальному суточному колебанию (ритму) АД. Значения АД, полученные в конце действия препарата, составляли 70-80% от значений, полученных при максимальном действии (через 5-6 ч после приема). Прекращение приема лозартана не вызывало резкого повышения АД. Несмотря на значительное снижение АД, лозартан не влиял значительно на ЧСС.
Действие лозартана в дозе 50 мг было подобно действию одноразовой дозы эналаприла в дозе 20 мг. Антигипертензивное действие лозартана в одноразовой дозе 50-100 мг/сут было подобно антигипертензивному действию атенолола в дозе 50-100 мг/сут.
У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) разовая суточная доза лозартана 50-100 м, после 12-недельной терапии была равноценна терапии фелодипином пролонгированного действия в дозе 5-10 мг/сут.
Препарат в одинаковой степени эффективен у женщин и мужчин, у пациентов более молодого возраста (<65 лет) и пожилых (≥65 лет) пациентов с артериальной гипертензией. Несмотря на то, что лозартан у всех рас снижает АД подобно всем препаратам, влияющим на систему ренин-ангиотензин, средняя степень реакции у лиц африканской расы на терапию лозартаном при монотерапии слабее, чем у других рас.
Сопутствующее назначение лозартана с диуретиками производными тиазида вызывает эффект близкий к аддитивному.
Исследование LIFE
Исследование LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension - Воздействие лозартана на конечную точку уменьшения тяжести артериальной гипертензии) было большое, многоцентровое, международное, рандомизированное, тройное слепое с активным контролем, с участием 9193 лиц с гипертонией и гипертрофией левого желудочка сердца (ГЛЖ). Возраст больных находился в диапазоне от 55 до 80 лет (в среднем 67 лет), ГЛЖ определяли и документировали ЭКГ.
Целью испытания было доказательство сердечно-сосудистого протекторного действия лозартана в сравнении с атенололом помимо нормализации АД (АД измеряли в конце интервала действия препаратов). Для достижения данного эффекта исследование планировали таким образом, что в каждой группе у пациентов было одинаковое АД. Пациенты после рандомизации принимали по 50 мг лозартана или атенолола 1 раз/сут. В том случае, если данными дозами препаратов не удавалось снизить АД до желаемого значения (<140/90 мм рт. ст.), вторым этапом назначали гидрохлоротиазид (12.5 мг), и в случае неудачи повышали дозу антигипертензивных средств до 100 мг 1 раз/сут. В случае необходимости, для достижения желаемого АД, помимо указанных препаратов применялись другие средства (например, гидрохлоротиазид в дозе 25 мг/сут, другие диуретики, блокаторы кальциевых канальцев, альфа-адреноблокаторы или антигипертензивные средства центрального действия, за исключением ингибиторов АПФ или бета-адреноблокаторов).
После значительного снижения АД было схожим в обеих группах, и у одинакового процента пациентов отмечали желаемое АД. Среднее время наблюдения составляло 4.8 лет.
Первичной конечной точкой исследования была сердечно-сосудистая заболеваемость или смертность. Во время испытания отмечалось снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта и инфаркта миокарда. Результаты показали, что терапия лозартаном по сравнению с атенололом на 13% (p=0.021) снизила риск достижения первичной конечной точки.
Лозартан по сравнению с атенололом на 25% снизил риск инсульта (p=0.001).
Соотношение частоты смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и инфаркта миокарда не отличилось в группах исследования. Лозартан проявлял также благоприятное действие на первичную общую конечную точку помимо нормализации уровня АД.
Расовые различия
По данным результатов LIFE установленные положительные результаты не применимы к пациентам с артериальной гипертензией и ГЛЖ сердца африканской расы, хотя при всех терапевтических курсах наблюдалось эффективное снижение АД. При оценке данных 533 чернокожих пациентов, установлено, что терапия лозартаном на 67% увеличивала риск общей конечной точки и на 118% увеличивала риск инсульта по сравнению с атенололом.
Исследование RENAAL
Исследование RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist, Losartan - Снижение конечной точки при ИНСД с препаратом, антагонистом ангиотензина II, лозартаном) было большое, всемирное, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, с участием 1513 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, с протеинурией (с или без гипертензии), из которых 751 пациенту назначали лозартан.
Целью испытания было доказательство протекторного действия лозартана на функцию почек, помимо нормализации АД. Для достижения данного действия, исследование планировали таким образом, что АД в обеих группах было нормализовано. Пациенты с протеинурией (отношение альбумина к креатинину в моче >25 мг/ммоль, или суточная потеря белка >500 мг) и пациенты с содержанием креатинина в сыворотке крови в 115-265 мкмоль/л (у пациентов с массой тела менее 60 кг нижняя граница составляет 133 мкмоль/л) после рандомизации, принимали лозартан 50 мг 1 раз/сут (с корректировкой дозы в зависимости от АД) или плацебо и конвенциональную антигипертензивную терапию (за исключением ингибиторов АПФ и антагонистов рецептора ангиотензина II). Было условлено, что в случае необходимости дозу лозартана повышали до 100 мг/сут. Таким образом, значительная часть пациентов (72%) большую часть времени исследования получала лозартан в дозе 100 мг/сут. В случае необходимости можно было назначать другие антигипертензивные средства (диуретики, блокаторы кальциевых канальцев, альфа- или бета-адреноблокаторы и препараты центрального действия). Среднее время наблюдения составляло 3.4 года.
Первичной конечной точкой исследования было появление одного из следующих эффектов: удвоение уровня креатинина в сыворотке крови, заболевание почек в конечной стадии (необходимость в гемодиализе или трансплантации почек) или смерть больного. Результаты показали, что терапия лозартаном (n=327), по сравнению с плацебо (n=359) снизила риск достижения первичной конечной точки на 16.1% (p=0.022). Снижение достижения отдельных моментов первичной конечной точки в отдельности тоже отражали эффективность препарата; удвоение уровня креатинина в сыворотке крови на 25.3% (p=0.006); переход почечного заболевания в конечную стадию на 28.6% (p=0.002); переход почечного заболевания в конечную стадию и смерть больного на 19.9% (p=0.009); удвоение уровня креатинина в сыворотке крови и переход почечного заболевания в конечную стадию на 21% (p=0.01). В количестве смертельных исходов по любой причине не было значительной разницы между двумя группами больных.
Вторичной конечной точкой испытания явились: изменение протеинурии, степень прогресса почечного заболевания и общее число сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (госпитализация из-за сердечной недостаточности, инфаркт миокарда, реваскуляризация, инсульт, госпитализация из-за нестабильной стенокардии и сердечно-сосудистая смерть). Результаты показали, что в группе, получавшей лозартан, протеинурия в среднем снизилась на 34.3% (p<0.001). В хронической фазе исследования терапия лозартаном на 13.9% (p=0.003) (при оценке медианы на 25.5%, p<0.0001) снизила скорость ухудшения почечной функции, что определялось обратной величиной концентрации креатинина. Между группами лозартана (n=247) и плацебо (n=268) в общей конечной вторичной точке не было значительной разницы в отношении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, хотя исследование не планировалось для выявления данного эффекта.
Исследование ELITE I и ELITE II
Целью исследования ELITE I было определение возможности применения лозартана с безопасностью и эффективностью для лечения сердечной недостаточности, и установление, является ли применение лозартана более благоприятным, чем применение каптоприла (ингибитор АПФ).
При оценке действия препаратов на пациентов с сердечной недостаточностью (II-IV функциональный класс по классификации NYHA) (n=722) в течение 48 недель не отмечалось разницы между терапией в первичной конечной точке исследования (увеличение уровня креатинина). В испытании ELITE I лозартан оказался более эффективным в снижении частоты смертности пациентов, но исследование ELITE II, целенаправленно проведенное для изучения смертности пациентов, не подтвердило данное действие.
В исследовании ELITE II 3152 больных с сердечной недостаточностью (II-IV функциональный класс по классификации NYHA) принимали лозартан в дозе 50 мг 1 раз/сут (начальная доза составляла 12.5 мг, которую титровали до 50 мг 1 раз/сут) или каптоприл в дозе 50 мг 3 раза/сут (начальная доза составляла 12.5 мг, которую титровали до 25 или 50 мг 3 раза/сут). Оценка первичной конечной точки показала, что в достижении первичной конечной точки нет значимой разницы между лозартаном и каптоприлом в снижении общей смертности (лозартан: 17.7%, каптоприл: 15.9%, p=0.16). При оценке вторичной конечной точки также не наблюдалось разницы в снижении внезапной смертности и/или в снижении реанимированной сердечной остановки между препаратами (лозартан: 9%, каптоприл: 7.3%, p=0.08). В третичной конечной точке (смерть по любой причине и/или госпитализация из-за сердечной недостаточности), согласно отмеченным конечным точкам не было значимой разницы между терапией лозартаном и каптоприлом (лозартан: 47.7%, каптоприл: 44.9%, p=0.18). Подводя итог, в общей заболеваемости не было обнаружено разницы в терапии обоих препаратов (включая улучшение в классе по классификации NYHA) и смертности.
Изучение лечения артериальной гипертензии в детском возрасте
Эффективность лозартана изучалась с участием 177 детей с артериальной гипертензией в возрасте от 6 до 16 лет с массой тела 20 кг или выше и с клубочковой фильтрацией 30 мл/мин/1.73 м2. Дети с массой тела от 20 до 50 кг принимали по 2.5 мг, 25 мг или 50 мг, а дети с массой тела выше 50 кг принимали по 5 мг, 50 мг или 100 мг лозартана в сутки. К концу трехнедельной терапии по результатам измерения АД, лозартан дозозависимо снизил АД. В обеих группах более высокие дозы препарата на 5-6 мм рт. ст. больше снижали диастолическое АД, чем меньшие дозы. Дозозависимое действие лозартана отмечалось независимо от возраста, стадии пубертатного развития, пола и независимо от расы. В двух группах, где применяли малые дозы препарата (2.5 мг/сут и 5 мг/сут, что соответствует средней дозе в 0.07 мг/кг), не отмечалось достаточного снижающего АД действия препарата.
В следующей фазе исследования, после рандомизации, одна часть пациентов продолжала прежнюю терапию, а вторая часть принимала плацебо. В данной фазе исследования отмечалось, что у детей, получавших ранее средние и большие дозы лозартана, под действием плацебо АД повысилось на 5-7 мм рт. ст., по сравнению с детьми, продолжающими терапию средними и большими дозами препарата. Наоборот, у лиц, продолжавших терапию малыми дозами или плацебо, не отмечалось повышение АД. Эти результаты однозначно указывают на то, что низкие дозы препарата в двух группах не имели значимой эффективности в снижении АД.
Во время исследования не изучалось длительное действие лозартана на пубертатное и общее развитие детей. Также не изучалось длительное антигипертензивное действие лозартана на детские сердечно-сосудистые заболевания и на смертность.
Показания к применению
— лечение артериальной гипертензии (уменьшение риска инсульта у больных с гипертонией и гипертрофией левого желудочка сердца);
— защита функции почек у больных с сахарным диабетом 2 типа с протеинурией (снижение вероятности увеличения уровня креатинина, стабилизация заболевания почек /предотвращение необходимости проведения диализа или почечной трансплантации/, снижение протеинурии);
— лечение сердечной недостаточности, если больному противопоказаны ингибиторы АПФ. Перевод стабилизированного ингибитором АПФ больного с сердечной недостаточностью на Сентор не рекомендуется.
Лекарственное взаимодействие
Не отмечалось клинически значимого взаимодействия препарата с гидрохлоротиазидом, дигоксином, варфарином, циметидином, фенобарбиталом, кетоконазолом и эритромицином.
Рифампицин и флуконазол уменьшают уровень активного метаболита в сыворотке крови. Клиническое значение данного взаимодействия не изучено.
Совместное назначение лозартана с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид), препаратами калия и его солей может привести к увеличению уровня калия в сыворотке крови.
НПВС, ацетилсалициловая кислота (в дозе выше 3 г/сут), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут снижать эффективность антагонистов рецептора ангиотензина II.
У некоторых пациентов с нарушениями функции почек, которые получали лечение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, одновременное назначение антагонистов рецепторов ангиотензина II может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек. Обычно данный эффект обратим.
Имеются сообщения, что при совместном применении препаратов ингибиторов АПФ с солями лития отмечалось обратимое увеличение концентрации в сыворотке крови и токсичности лития. Также имеются сообщения о подобном взаимодействии лития с антагонистами рецепторов ангиотензина, однако это встречается редко. Учитывая данный факт, необходимо взвешивать совместное применение лозартана с солями лития. В том случае, если необходимо назначать данные препараты совместно, необходимо регулярно контролировать уровень лития в сыворотке крови.
Режим дозирования
При всех показаниях препарат назначают 1 раз/сут, желательно в одно и то же время дня.
Сентор принимают внутрь вне зависимости от приема пищи; возможно применение как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными средствами.
Артериальная гипертензия
В большинстве случаев стандартная начальная и поддерживающая доза составляет 50 мг 1 раз/сут. Максимальный гипотензивный эффект достигается через 3-6 недель после начала терапии. Для достижения большего эффекта доза препарата может быть увеличена до 100 мг 1 раз/сут.
При резком уменьшении ОЦК (например, при приеме мочегонных средств в больших дозах) рекомендуемая начальная доза составляет 25 мг 1 раз/сут.
Нет необходимости в подборе начальной дозы у лиц пожилого возраста и у пациентов с почечной недостаточностью, включая больных на диализе.
Пациентам с нарушениями функции печени рекомендуется назначать более низкие дозы препарата.
Уменьшение риска инсульта у больных с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка сердца
Стандартная начальная доза препарата составляет 50 мг 1 раз/сут. В дальнейшем рекомендуется добавить гидрохлоротиазид в низких дозах или увеличить дозу Сентора до 100 мг 1 раз/сут с учетом степени снижения АД.
Защита почек у больных с сахарным диабетом 2 типа с нефропатией
Стандартная начальная доза препарата составляет 50 мг 1 раз/сут. В дальнейшем рекомендуется увеличить дозу Сентора до 100 мг 1 раз/сут с учетом степени снижения АД. Сентор может быть назначен совместно с другими антигипертензивными средствами (например, с диуретиками, с блокаторами кальциевых каналов, с альфа-, бета-адреноблокаторами или с препаратами центрального действия), а также с инсулином и с другими гипогликемическими средствами (например, с производными сульфонилмочевины, с глитазонами и с ингибиторами альфа-глюкозидазы).
Сердечная недостаточность
Для лечения сердечной недостаточности, начальная доза препарата составляет 12.5 мг 1 раз/сут. Как правило, доза титруется с недельным интервалом в зависимости от индивидуальной переносимости (т.е. 12.5 мг/сут, 25 мг/сут, а позже 50 мг/сут).
Состояния, сопровождающиеся гиповолемией
У небольшого процента больных может возникать снижение внутрисосудистого объема (например, получающих лечение большими дозами мочегонных средств). В этом случае рекомендуемая начальная доза Сентора составляет 25 мг 1 раз/сут.
Почечная недостаточность
Нет необходимости в подборе индивидуальной дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (КК 20-50 мг/мл). Пациентам с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени (КК <20 мг/мл) или больным, находящимся на диализе, рекомендуемая начальная доза препарата составляет в 25 мг 1 раз/сут.
Печеночная недостаточность
Пациентам с печеночной недостаточностью целесообразно назначать препарат в более низких дозах.
Пожилой возраст
Пациентам в возрасте до 75 лет нет необходимости в подборе специальной дозы препарата. При применении препарата пациентами старше 75 лет нет достаточного опыта, поэтому рекомендуемая начальная доза составляет 25 мг 1 раз/сут.
Детский возраст
Нет достаточного опыта применения лозартана у детей и подростков (в возрасте 6-16 лет). Также имеется мало результатов фармакокинетических исследований применения лозартана у детей с гипертензией в возрасте старше 1 месяца.
На основании имеющихся данных рекомендуемая доза для детей и подростков с массой тела 25-50 кг составляет 25 мг 1 раз/сут. При необходимости суточная доза может быть увеличена до 50 мг. Для больных с массой тела больше 50 кг начальная доза составляет 50 мг 1 раз/сут, которая, при необходимости, может быть увеличена до 100 мг.
Из-за отсутствия опыта не рекомендуется назначение лозартана новорожденным и детям с клубочковой фильтрацией ниже, чем 30 мл/мин/1.73 м2.
Детям с нарушениями функции печени назначать лозартан не рекомендуется.
Показания при беременности
Нет данных о применении лозартана у беременных женщин, однако исследования на животных выявили повреждение или даже смерть плода, что связано с действием препарата на РААС.
У плода почечная перфузия развивается во II триместре, поэтому риск повреждения плода выше во II и III триместрах беременности.
Учитывая результаты исследований, применение Сентора противопоказано при беременности. При выявлении беременности во время курса терапии лозартаном применение препарата необходимо немедленно прекратить.
Неизвестно, выделяется ли лозартан с грудным молоком. В исследованиях на крысах было обнаружено присутствие лозартана и его активного метаболита в молоке животных. Из-за возможного неблагоприятного воздействия и побочных эффектов препарата на грудного ребенка, с учетом необходимости приема препарата для матери следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата.
Особые указания
У пациентов со сниженным ОЦК (например, получающих лечение большими дозами мочегонных средств), может возникать симптоматическая гипотензия. Коррекцию таких состояний необходимо проводить до назначения Сентора или начинать лечение с более низкой дозы.
Нарушение водно-электролитного баланса является характерным для пациентов с почечной недостаточностью с сахарным диабетом или без сахарного диабета, поэтому при назначении препарата этой категории пациентов следует соблюдать особую осторожность. В исследованиях с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа с протеинурией, число случаев гиперкалиемии было выше в группе, получавшей лозартан, чем в группе, получавшей плацебо. Лишь нескольким пациентам пришлось прекратить терапию в связи с возникшей гиперкалиемией.
Данные фармакокинетических исследований указывают на то, что концентрация лозартана в плазме крови больных с циррозом печени значительно увеличивается, поэтому пациентам с заболеванием печени в анамнезе, следует назначать препарат в более низкой дозе.
Вследствие ингибирования ренин-ангиотензиновой системы у некоторых восприимчивых пациентов (с тяжелой сердечной недостаточностью или нарушениями функции почек) отмечались изменения функции почек, включая почечную недостаточность. Данные изменения могут исчезать после прекращения терапии.
Некоторые препараты, оказывающие воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, могут увеличивать уровень мочевины крови и сывороточного креатинина у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки. Изменения функции почек могут исчезать при прекращении терапии.
Во время терапии Сентором особое внимание необходимо уделять пациентам со значительной почечной недостаточностью или которым проводили трансплантацию почек, так у таких пациентов отмечалось развитие анемии при терапии лозартаном.
Нет доказательств, проявляется ли превентивное действие препарата на инсульт мозга у людей африканской расы при наличии артериальной гипертензии с гипертрофией левого желудочка сердца.
При непереносимости лактозы следует учесть, что 1 таблетка 50 мг содержит 1.05 мг лактозы, 1 таблетка 100 мг – 2.1 мг лактозы.
При наличии непереносимости галактозы, дефицита лактазы lapp или при мальабсорбции глюкозы/галактозы не следует применять препарат Сентор.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Нет данных о том, влияет ли Сентор на способность управлять автомобилем и на работу с механизмами с повышенным риском травматизма.