Фармакологическое действие
Венлафаксин является антидепрессантом с химической структурой, которую нельзя отнести к трициклическим, тетрациклическим или другим известным антидепрессантам. Он является рацемической смесью двух активных энантиомеров.
Антидепрессивный эффект венлафаксина связан с усилением нейротрансмиттерной активности в ЦНС. Венлафаксин и его основной метаболит О-десметилвенлафаксин (ОДВ) являются мощными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRI) и слабыми ингибиторами обратного захвата дофамина. Венлафаксин и ОДВ одинаково эффективно влияют на обратный захват нейротрансмиттеров. Кроме того, венлафаксин и ОДВ ослабляют β-адренергические реакции. Венлафаксин практически не обладает сродством к мускариновым, холинергическим, гистаминовым (H1), α1-адренергическим рецепторам головного мозга. С низкой активностью венлафаксина в отношении этих рецепторов может быть связана минимальная выраженность различных побочных эффектов, характерных для других антидепрессантов, например, м-холиноблокирующего или седативного, а также слабое влияние на сердечно-сосудистую систему. Венлафаксин не подавляет активность моноаминоксидазы (МАО). Венлафаксин не обладает сродством к опиатным, бензодиазепиновым, фенциклидиновым (РСР) или N-метил-d-аспартатным (NMDA) рецепторам; также он не вызывает высвобождение норадреналина из тканей головного мозга.
Показания к применению
— депрессия (при наличии или отсутствии симптомов тревоги) у стационарных и амбулаторных больных;
— при должном терапевтическом эффекте - для профилактики рецидивов депрессии.
Лекарственное взаимодействие
Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО): венлафаксин нельзя сочетать с ингибиторами МАО. Сочетание венлафаксина с ИМАО или прием одного из этих препаратов вскоре после другого вызывает тяжелые побочные эффекты: тремор, миоклонию, потливость, тошноту, рвоту, прилив крови к лицу, повышение температуры тела, судороги, вплоть до смертельного исхода. Поэтому венлафаксин никогда не следует применять ранее чем через 14 дней после отмены ИМАО. Если применялся обратимый ИМАО (моклобемид), этот интервал может быть короче (24 ч). Терапию ИМАО можно начинать не ранее, чем через 7 дней после полной отмены венлафаксина.
Серотонинергические препараты: Учитывая механизм действия венлафаксина и возможность развития серотонинергического синдрома, рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении венлафаксина с препаратами, способными оказать влияние на серотонинергическую нейротрансмиттерную систему (например, триптанами, избирательными ингибиторами обратного захвата серотонина или литием).
Литий: Имеются сообщения повышении уровня лития при совместном приеме с венлафаксином. Возможно усиление серотонинергических эффектов.
Импрамин: Имипрамин не влияет на фармакокинетику венлафаксина и ОДВ, поэтому снижение дозы венлафаксина при сочетанном применении с имипрамином не требуется. В то же время, их одновременное применение усиливает эффекты метаболитов имипрамина -дезипрамина и 2-ОН-имипрамина, хотя клиническое значение этого феномена не известно.
Галоперидол: Совместное применение повышает уровень галоперидола в крови и усиливает его эффекты.
Диазепам: Совместное применение диазепама и венлафаксина существенно не изменяет фармакокинетику каждого из этих препаратов и/или их метаболитов; не изменяются также психомоторные или психометрические параметры эффекта диазепама.
Клозапин: После применения с венлафаксином описано повышение уровня клозапина в крови, по времени совпадающее с нежелательными явлениями, в том числе судорогами.
Рисперидон: Несмотря на увеличение площади под фармакокинетической кривой (AUC) рисперидона, венлафаксин не оказывает существенного влияния на фармакокинетику рисперидона и его активного метаболита.
Алкоголь: Показано, что венлафаксин не усиливает вызванные этанолом нарушения интеллектуальных и двигательных функций. Однако, пациентам следует рекомендовать воздерживаться от приема алкоголя во время лечения венлафаксином, а также при применении всех других препаратов, действующих на ЦНС.
Другие препараты, действующие на ЦНС: взаимодействие с венлафаксином не исследовано; однако следует соблюдать осторожность в случаях их совместного применения.
Электросудорожная терапия: Клинический опыт одновременного применения венлафаксина и ЭСТ недостаточен. Рекомендуется осторожность, поскольку описано увеличение продолжительности судорожной активности при одновременном введении избирательных ингибиторов обратного захвата серотонина.
Лекарственные средства, метаболизируемые изоферментами цитохрома Р450: Венлафаксин преобразуется в ОДВ при участии фермента CYP2D6 системы цитохрома Р450. В отличие от многих других антидепрессантов, дозу венлафаксина можно не снижать при одновременном применении с препаратами, тормозящими активность CYP2D6, и у пациентов со слабой метаболической активностью CYP2D6, поскольку суммарная концентрация активных компонентов (венлафаксина и ОДВ) при этом не изменяется. Основной путь выведения венлафаксина из организма включает метаболизм с участием CYP2D6 и CYP3A4. Поэтому необходима осторожность при назначении венлафаксина в сочетании с препаратами, угнетающими оба эти фермента. Такие лекарственные взаимодействия еще не исследованы.
Венлафаксин - относительно слабый ингибитор CYP2D6 и не подавляет активность CYP1A2, CYP2C9 и CYP3A4; поэтому мало вероятны его взаимодействия с другими препаратами, метаболизируемыми этими ферментами.
Циметидин подавляет метаболизм венлафаксина при его первом прохождении через печень и не оказывает существенного влияния на фармакокинетику ОДВ. Поэтому не требуется коррекция дозы при одновременном применении венлафаксина и циметидина. Однако повышение общей фармакологической активности венлафаксина и ОДВ у пожилых пациентов или при нарушенной функции печени может быть более значительным.
Клинически значимые взаимодействия венлафаксина с антигипертензивными (в том числе b-блокаторами, ингибиторами АПФ и диуретиками) и противодиабетическими препаратами не обнаружены.
Лекарственные препараты, связывающиеся с белками плазмы крови: венлафаксин и ОДВ имеют низкое связывание с белками плазмы, поэтому лекарственные взаимодействия на этом уровне мало вероятны.
Варфарин: Упациентов, применяющих варфарин, после добавления венлафаксина описано усиление антикоагулянтного эффекта, в том числе возрастание ПВ и MHO (международного нормализованного отношения).
Индинавир: Венлафаксин влияет на фармакокинетику индинавира, снижая AUC и Cmax индинавира на 28% и 36% соответственно. Индинавир не влияет на фармакокинетику венлафаксина или ОДВ. Клиническое значение этого взаимодействия не известно.
Режим дозирования
Препарат Велаксин® рекомендуется принимать внутрь во время еды, запивая достаточным количеством жидкости.
Рекомендуемая начальная суточная доза составляет 75 мг за два приема (37.5 мг х 2 ежедневно). Эта доза во многих случаях оказывает достаточное терапевтическое действие.
Если в течение нескольких недель лечения не наблюдается значительного улучшения, суточную дозу можно повысить до 150 мг (75 мг х 2 в день). Если врач сочтет целесообразным применение более высокой дозы (например, при тяжелой депрессии или состояниях, требующих стационарного лечения), можно сразу назначить 150 мг венлафаксина за два приема (75 мг х 2 в день). После этого суточную дозу можно увеличивать на 75 мг каждые два или три дня до достижения желаемого терапевтического эффекта. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата составляет 375 мг. После достижения необходимого терапевтического эффекта дозу следует постепенно снизить до минимального эффективного уровня в соответствии с индивидуальной реакцией и переносимостью; это позволяет снизить риск побочного действия препарата.
Поддерживающая терапия и профилактика рецидивов
Лечение депрессивных эпизодов должно продолжаться непрерывно несколько месяцев, как правило, не менее шести. Венлафаксин эффективен при длительной терапии (до 12 месяцев). При поддерживающей терапии и для профилактики рецидивов или нового эпизода используются дозы, продемонстрировавшие свою эффективность при лечении первоначального эпизода. Врач должен регулярно, не менее одного раза в 3 месяца, обследовать пациента для контроля эффективности терапии. Для длительной терапии можно перевести пациента на прием препарата венлафаксина пролонгированного действия.
Нарушение функции почек
Коррекция дозы не требуется при СКФ > 30 мл/мин.
При СКФ 10-30 мл/мин дозу следует снизить на 50%. В связи с удлинением периода полувыведения венлафаксина и ОДВ у этих пациентов, всегда суточную дозу следует принимать за один прием. Не рекомендуется назначать венлафаксин при СКФ менее 10 мл/мин, поскольку отсутствуют надежные данные о такой терапии. Пациентам, находящимся на гемодиализе, суточная доза венлафаксина должна быть снижена на 50%, и принимать препарат они должны по возможности после окончания гемодиализа.
Нарушение функции печени
Коррекция дозы не требуется при легкой печеночной недостаточности (протромбиновое время (ПВ) менее 14 с).
При умеренной печеночной недостаточности (ПВ от 14 до 18 с) дозу следует снизить на 50%. Не рекомендуется применять венлафаксин при тяжелой почечной недостаточности (ПВ более 18 с), поскольку отсутствуют надежные данные о такой терапии.
Пожилые пациенты
При назначении препарата пожилым пациентам коррекция дозы не требуется. Однако, как и при назначении других препаратов, при лечении пожилых пациентов требуется осторожность, например, в связи с возможным снижением функции почек. Таким пациентам следует всегда назначать наименьшие эффективные дозы, а при повышении дозы пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.
Отмена препарата Велаксин®
Как и при лечении другими антидепрессантами, резкое прекращение приема венлафаксина (особенно высоких доз) может вызвать синдром отмены. Поэтому перед полной отменой препарата рекомендуется постепенное снижение дозы. Если высокие дозы применялись на протяжении более 6 недель, рекомендуется снижать дозы в течение не менее 2 недель. Длительность периода, необходимого для снижения дозы, зависит от ее величины, продолжительности терапии и индивидуальных реакций пациента.
Показания при беременности
Безопасность применения венлафаксина при беременности не доказана, поэтому его не следует применять при беременности. Женщинам, принимающим венлафаксин, следует обратиться к врачу в случае наступления беременности или при планировании беременности во время курса лечения.
Венлафаксин и ОДВ выделяются в грудное молоко. Не следует принимать венлафаксин при кормлении грудью, либо при необходимости приема препарата матерью следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Если венлафаксин применялся до родов или его прием прекращен незадолго до родов, следует учитывать возможность появления симптомов отмены у новорожденного.
Особые указания
При назначении препарата больным с непереносимостью лактозы следует учитывать наличие лактозы в таблетках Велаксин®. Содержание лактозы 56.62 мг в каждой таблетке 25 мг; 84.93 мг в каждой таблетке 37.5 мг; 113.24 мг в каждой таблетке 50 мг, 169.86 мг в каждой таблетке 75 мг.
Отмена препарата Велаксин®
Как и при лечении другими антидепрессантами, резкое прекращение приема венлафаксина (особенно высоких доз) может вызвать синдром отмены. Поэтому перед полной отменой препарата рекомендуется постепенное снижение дозы. Длительность периода, необходимого для снижения дозы, зависит от ее величины, продолжительности терапии и индивидуальных реакций пациента.
Суицидальное поведение
При депрессии возрастает риск суицидальных мыслей и суицидальных попыток. Этот риск сохраняется в течение нескольких недель лечения или дольше, до наступления значительной ремиссии. Клинический опыт свидетельствует о том, что риск нанесения самоповреждений может вновь повыситься на ранних стадиях лечения антидепрессантами. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным медицинским наблюдением, а лечение, особенно амбулаторное, следует проводить минимальными эффективными дозами.
Использование у детей и подростков в возрасте до 18 лет:
Долгосрочные исследования безопасности применения венлафаксина у детей и подростков в отношении роста, полового созревания, когнитивного и поведенческого развития пациентов еще недостаточны. Также нет достоверных доказательств эффективности применения препарата в этой возрастной группе.
Венлафаксин не должен использоваться для лечения детей и подростков в возрасте до 18 лет. У пациентов в этом возрасте прием препаратов данного класса связан с возможностью проявления суицидального поведения (суицидальная попытка и суицидальные мысли) и враждебности (преимущественно агрессия, враждебное поведение и гнев). Суицидальное поведение и враждебность в клинических исследованиях наблюдались чаще среди леченных антидепрессантами детей и подростков, в сравнении с теми, кто принимал плацебо.
Психомоторное беспокойство
Применение венлафаксина связано с развитием психомоторного беспокойства, которое клинически очень напоминает акатизию, характеризуется субъективно неприятным и причиняющим страдание беспокойством с потребностью двигаться, часто в сочетании с неспособностью сидеть или стоять на месте. Оно может наблюдаться на протяжении первых нескольких недель лечения. Повышение дозы может оказать неблагоприятный эффект при возникновении таких симптомов.
У пациентов с аффективными расстройствами при лечении антидепрессантами, в том числе венлафаксином, могут наблюдаться гипоманиакальные или маниакальные состояния. Как и другие антидепрессанты, следует с осторожностью назначать венлафаксин больным с манией и/или гипоманией в анамнезе. Такие пациенты нуждаются в медицинском наблюдении.
Эпилептические припадки возможны во время приема антидепрессантов, особенно в высоких дозах. Следует соблюдать осторожность, начиная терапию венлафаксином пациентам, имеющим в анамнезе эпилептические припадки. Препарат следует отменять при возникновении эпилептических припадков или повышении их частоты.
Венлафаксин, как и избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина, следует применять с осторожностью у пациентов, получающих антипсихотические препараты, поскольку при таком сочетании лекарственных средств описаны симптомы, напоминающие нейролептический злокачественный синдром.
Кожная сыпь возникала у 3% больных, получающих венлафаксин. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно обратиться к врачу при возникновении сыпи, крапивницы или других аллергических реакций.
У некоторых больных во время приема венлафаксина отмечено дозозависимое повышение артериального давления, в связи с чем рекомендуется регулярный контроль артериального давления, особенно в начале лечения или при повышении дозы.
Во время приема венлафаксина описаны отдельные случаи ортостатической гипотензии. Пациенты, особенно пожилые, должны быть предупреждены о возможности возникновения головокружения и нарушения чувства равновесия.
Может произойти увеличение частоты сердечного ритма, особенно во время приема высоких доз. Следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией и риском развития тахиаритмий. Нет достаточного опыта применения венлафаксина у пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда или страдающих декомпенсированной сердечной недостаточностью. Поэтому у таких пациентов данный препарат следует применять с осторожностью.
Венлафаксин, как и другие избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина, может повысить риск кровоизлияний в кожу и слизистые оболочки. При лечении больных, предрасположенных к кровотечениям, необходима осторожность.
Во время приема венлафаксина, особенно в условиях дегидратации или снижения объема крови (в том числе у пожилых пациентов и больных, принимающих диуретики), может наблюдаться гипонатриемия и/или синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона.
Во время приема венлафаксина может наблюдаться мидриаз, поэтому рекомендуется контроль внутриглазного давления у пациентов с предрасположенностью к повышению внутриглазного давления или страдающих закрытоугольной глаукомой.
При назначении венлафаксина пациентам с почечной и/или печеночной недостаточностью может потребоваться снижение дозы.
Безопасность и эффективность сочетания венлафаксина со средствами, снижающими массу тела, в том числе фентермином, не установлены. Венлафаксин не следует применять как средство для снижения массы тела и не рекомендуется сочетать с препаратами, снижающими массу тела.
Отмечено клинически значимое повышение уровня холестерина сыворотки крови у пациентов, получающих венлафаксин на протяжении не менее 4 месяцев. При длительном приеме препарата целесообразно проводить контроль уровня холестерина сыворотки крови.
Не выявлено развитие толерантности к венлафаксину или зависимости от него. Однако, учитывая возможность злоупотребления любыми препаратами, действующими на ЦНС, необходимо установить тщательное наблюдение за пациентами для выявления признаков злоупотребления лекарственными средствами. Должны быть организованы тщательный контроль и наблюдение за пациентами, имеющими в анамнезе такие симптомы.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами или потенциально опасными механизмами
Этот препарат может оказать отрицательное влияние на способность пациента управлять транспортными средствами или опасными механизмами. Поэтому дозы, при которых возможно управление транспортными средствами и выполнение иных потенциально опасных видов работ, определяются для каждого пациента индивидуально.
Несмотря на то, что венлафаксин не влияет на психомоторные и когнитивные функции, следует учитывать, что любая лекарственная терапия психоактивными препаратами может повлиять на способность мышления, вынесения суждений или выполнения двигательных навыков. Об этом следует предупредить пациента перед началом лечения.