Фармакологическое действие
Гиполипидемический препарат из группы статинов. Симвастатин получают синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus tereus. Является пролекарством, поскольку имеет в своей структуре закрытое лактоновое кольцо, которое после поступления в организм метаболизируется с образованием гидроксикислотного производного. Активный метаболит ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу, фермент, катализирующий начальную реакцию образования мевалоната из ГМГ-КоА. Поскольку превращение ГМГ-КоА в мевалонат представляет собой ранний этап синтеза холестерина, применение симвастатина не вызывает накопления в организме потенциально токсичных стеролов. ГМГ-КоА легко метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах синтеза в организме.
Вызывает понижение содержания в плазме крови триглицеридов, ЛПНП, ЛПОНП и общего холестерина (Хс) в случаях гетерозиготной семейной и несемейной форм гиперхолестеринемии, при смешанной гиперлипидемии, когда повышенное содержание Хс является фактором риска. Повышает содержание ЛПВП и уменьшает соотношение ЛПНП/ЛПВП и общий Хс/ЛПВП.
Терапевтический эффект развивается через 2 недели от начала приема, максимальный терапевтический эффект достигается через 4-6 недель лечения. Действие сохраняется при продолжении лечения, при прекращении терапии содержание холестерина постепенно возвращается к исходному уровню.
Показания к применению
— первичная гиперхолестеринемия (тип IIа и IIb по классификации Фредриксона), смешанная гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия при неэффективности диетотерапии с низким содержанием холестерина и других немедикаментозных мероприятий (физическая нагрузка и снижение массы тела) у пациентов с повышенным риском возникновения коронарного атеросклероза;
— ИБС (с целью снижения риска развития инфаркта миокарда и летального исхода), а также для уменьшения риска сердечно-сосудистых нарушений (инсульт или транзиторные ишемические приступы), замедления прогрессирования атеросклероза коронарных артерий и уменьшения риска процедуры реваскуляризации.
Лекарственное взаимодействие
Риск развития миопатии повышается при одновременном применении Зовастикора с одним или нескольким из следующих лекарственных средств: цитостатики, фибраты (гемфиброзил, фенофибрат), иммунодепрессанты (в т.ч. циклоспорин), нефазодон, макролиды (в т.ч. эритромицин, кларитромицин), противогрибковые средства из группы азолов (в т.ч. кетоконазол, итраконазол), ингибиторы ВИЧ-протеазы (в т.ч. ритонавир), высокие дозы никотиновой кислоты.
При одновременном применении симвастатина в высоких дозах с циклоспорином или даназолом риск развития миопатии/рабдомиолиза повышается.
Риск развития миопатии повышается при совместном назначении других гиполипидемических средств, которые не являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, но способные вызывать миопатию в условиях монотерапии, такие как гемфиброзил и другие фибраты (кроме фенофибрата), а также никотиновая кислота в дозе ≥1 г/сут.
Риск развития миопатии повышается при совместном приеме амиодарона или верапамила с симвастатином в высоких дозах. При назначении Зовастикора в высоких дозах одновременно с амиодароном риск развития рабдомиолиза повышается. Данное нежелательное взаимодействие связывают со способностью амиодарона ингибировать активность изофермента CYP3A4, участвующего в метаболизме симвастатина.
Все пациенты, принимающие амиодарон и начинающие терапию Зовастикором, при запланированном повышении дозы Зовастикора, должны быть предупреждены о возможности возникновения рабдомиолиза. Дополнительными предрасполагающими факторами развития рабдомиолиза при приеме Зовастикора являются возраст старше 65 лет, неконтролируемый гипотиреоз, почечная недостаточность. Пациент также должен быть проинформирован о необходимости незамедлительного обращения к врачу при появлении любой неожиданной мышечной боли, мышечной слабости. Если для снижения уровня холестерина плазмы крови требуется доза симвастатина более 20 мг/сут пациенту, получающему амиодарон, необходимо назначить другой препарат из группы статинов.
Риск развития миопатии незначительно повышается у пациентов, получающих дилтиазем одновременно с симвастатином в дозе 80 мг.
Симвастатин потенцирует действие пероральных антикоагулянтов (в т.ч. фенпрокумона, варфарина) и повышает риск развития кровотечений. В связи с этим требуется контроль показателей свертываемости крови до начала лечения, а также достаточно часто в начальный период терапии. Как только достигается стабильный уровень показателя протромбинового времени или MHO, дальнейший контроль следует проводить с интервалами, рекомендуемыми для пациентов, получающих терапию антикоагулянтами. При изменении дозы или прекращении приема симвастатина также следует проводить контроль протромбинового времени или MHO по вышеизложенной схеме.
Терапия симвастатином не вызывает изменений протромбинового времени и риска кровотечений у пациентов, не принимающих антикоагулянты.
Симвастатин повышает уровень дигоксина в плазме крови.
Колестирамин и колестипол снижают биодоступность (применение симвастатина возможно через 4 ч после приема указанных лекарственных средств, при этом отмечается аддитивный эффект).
Сок грейпфрута содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4 и могут повышать концентрацию в плазме крови препаратов, метаболизирующихся при участии CYP3A4. Повышение активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы после приема 250 мл сока в день является минимальным и не имеет клинического значения. Однако потребление большого объема сока (более 1 л в день) при приеме симвастатина значительно увеличивает уровень ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. В связи с этим необходимо избегать употребления сока грейпфрута в больших количествах.
Режим дозирования
До начала лечения Зовастикором следует назначить стандартную гипохолестериновую диету, которую пациент должен соблюдать в течение всего курса лечения.
Зовастикор принимают внутрь, запивая стаканом воды, независимо от приема пищи.
При лечении гиперхолестеринемии рекомендуемая начальная доза Зовастикора составляет 10 мг 1 раз/сут вечером. Рекомендуемая суточная доза варьирует от 10 мг до 80 мг. Изменения (подбор) дозы следует проводить с интервалами в 4 недели. У большинства пациентов оптимальный эффект достигается при приеме препарата в дозах до 20 мг/сут. Максимальная суточная доза - 80 мг.
При гомозиготной наследственной гиперхолестеринемии рекомендуемая суточная доза Зовастикора составляет 40 мг 1 раз/сут вечером или 80 мг в 3 приема (по 20 мг утром и днем, и 40 мг вечером).
При лечении ИБС или высоком риске развития ИБС эффективные дозы Зовастикора составляют 20-40 мг/сут. Рекомендуемая начальная доза - 20 мг/сут. Изменения (подбор) дозы следует проводить с интервалами в 4 недели, при необходимости дозу можно увеличить до 40 мг/сут. Если содержание Хс-ЛПНП менее 75 мг/дл (1.94 ммоль/л), содержание общего Хс менее 140 мг/дл (3.6 ммоль/л), то дозу Зовастикора необходимо уменьшить.
У пациентов пожилого возраста и при почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести коррекции режима дозирования не требуется.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции режима дозирования не требуется.
У пациентов с хронической почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) или получающих циклоспорин, даназол, гемфиброзил или другие фибраты (кроме фенофибрата), никотиновую кислоту в липидоснижающих дозах (≥ 1 г/сут) одновременно с Зовастикором, максимальная рекомендуемая доза Зовастикора не должна превышать 10 мг/сут. При необходимости повышение дозы у этой категории пациентов следует проводить под тщательным медицинским контролем.
Для пациентов, получающих амиодарон или верапамил одновременно с Зовастикором, суточная доза Зовастикора не должна превышать 20 мг.
Показания при беременности
Противопоказано применение препарата при беременности. Имеются сообщения о развитии аномалий у новорожденных, матери которых принимали симвастатин при беременности.
Женщины детородного возраста, принимающие симвастатин, должны избегать зачатия, используя надежные средства контрацепции. Если в процессе лечения беременность все же наступила, то Зовастикор следует отменить, а пациентку необходимо предупредить о возможной опасности для плода.
Отмена гиполипидемических средств при беременности не оказывает существенного влияния на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии.
Неизвестно, выделяется ли симвастатин с грудным молоком. При необходимости назначения Зовастикора в период лактации следует учитывать, что многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком, и имеется угроза развития тяжелых реакций, поэтому грудное вскармливание во время приема препарата противопоказано.
Особые указания
С осторожностью назначают Зовастикор при гипотиреозе, гиперплазии предстательной железы, наджелудочковой тахикардии, шоковых состояниях; пациентам с хроническим алкоголизмом; после трансплантации органов при проведении терапии иммунодепрессантами (в связи с повышенным риском возникновения рабдомиолиза и почечной недостаточности); при хронической почечной недостаточности, недостаточности функций надпочечников, а также при состояниях, которые могут привести к развитию выраженного нарушения функции почек, таких как артериальная гипотензия, острые инфекционные заболевания тяжелого течения, выраженные метаболические и эндокринные нарушения, нарушения водно-электролитного баланса, хирургические вмешательства (в т.ч. стоматологические) или травмы (черепно-мозговая травма); пациентам с пониженным или повышенным тонусом скелетных мышц неясной этиологии; при эпилепсии.
Зовастикор, как и другие ингибиторы ГМГ-Ко-А-редуктазы, не следует применять при повышенном риске развития рабдомиолиза и почечной недостаточности (на фоне тяжелой острой инфекции, артериальной гипотензии, планируемой большой хирургической операции, травм, тяжелых метаболических нарушений).
В начале терапии Зовастикором возможно преходящее повышение уровня печеночных ферментов.
Перед началом терапии и далее регулярно следует проводить исследование функции печени (контролировать активность печеночных ферментов каждые 6 недель в течение первых 3 мес, затем каждые 8 недель в течение оставшегося первого года, и затем 1 раз в полгода), также при повышении дозы Зовастикора следует проводить тест на определение функции печени. При повышении дозы до 80 мг необходимо проводить тест каждые 3 месяца. При стойком повышении активности трансаминаз (в 3 раза по сравнению с исходным уровнем) прием Зовастикора следует прекратить.
У пациентов с гипотиреозом или при наличии некоторых заболеваний почек (нефротический синдром) при повышении уровня холестерина следует сначала проводить терапию основного заболевания.
Зовастикор с осторожностью назначают пациентам с хроническим алкоголизмом и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.
До начала и во время лечения пациент должен находиться на гипохолестериновой диете.
У пациентов с миалгией, миастенией и/или выраженным повышением активности КФК лечение препаратом прекращают. Зовастикор не показан в тех случаях, когда имеется гипертриглицеридемия I, IV и V типов.
Лечение Зовастикором может вызывать миопатию, приводящую к рабдомиолизу и почечной недостаточности.
Риск развития миопатии повышается также у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.
Все пациенты, начинающие терапию Зовастикором, а также пациенты, которым необходимо увеличить дозу препарата, должны быть предупреждены о возможности возникновения миопатии и необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае возникновения необъяснимых болей, болезненности в мышцах, вялости или мышечной слабости, особенно если это сопровождается недомоганием или лихорадкой. Терапия лекарственным средством должна быть немедленно прекращена, если миопатия диагностирована или предполагается.
С целью своевременной диагностики миопатии в период лечения рекомендуется регулярно определять активность КФК.
При лечении Зовастикором возможно повышение содержания сывороточной КФК, что следует учитывать при дифференциальной диагностике болей за грудиной. Критерием отмены Зовастикора служит увеличение содержания КФК в сыворотке крови более чем в 10 раз относительно ВГН.
Зовастикор эффективен как в виде монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот.
В случае пропуска текущей дозы Зовастикор необходимо принять как можно скорее. Если наступило время приема следующей дозы, дозу не удваивать.
Лечение пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени проводят под контролем функции почек.
Следует избегать одновременного приема Зовастикора и грейпфрутового сока.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
О неблагоприятном влиянии Зовастикора на способность к управлению автотранспорта и работе с механизмами не сообщалось.